辛棟軼,于旭紅,方芳,辛學俊,謝覺醒,朱齊兵,林峰,蔣能,段達榮,丁如良,章志堅

(1.臺州市第一人民醫(yī)院外科，浙江 臺州 318020；2.中國人民解放軍第三〇五醫(yī)院臨床藥學室,北京 100017;3.重慶市中醫(yī)院臨床藥學室，重慶 400021；4.臺州市第一人民醫(yī)院臨床藥學室，浙江 臺州 318020;5.臺州市第一人民醫(yī)院眼科，浙江 臺州 318020；6.臺州市第一人民醫(yī)院中心實驗室，浙江 臺州 318020)

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium，CPZ/SBT，商品名： 舒普深)，膽道急性感染反復發(fā)作的治療首推藥物[1]。膽道感染革蘭陰性菌73.6%(276/375)[2]以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等革蘭陰性菌最常見。隨多重耐藥情況的日趨嚴重，以大腸埃希菌構(gòu)成最高(72.1%)，多重耐藥率高達(60.8%)[3]。病原譜復雜和耐藥性的較大變遷，使得“指導意見”[4]推薦的首選最佳方案(哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松)面臨挑戰(zhàn)，迫使頭孢曲松因高耐藥率而退出推薦方案[5-6]，這與我們研究基本一致[7]。

CPZ/SBT在我國上市20多年來，說明書顯示每12 h一次給藥，未做過修訂。面對嚴重細菌耐藥，治療失敗率較高。鮑曼不動桿菌為典型高耐藥細菌，盡管含舒巴坦抗菌藥物復合制劑成為首推鮑曼不動桿菌治療藥[8]，但單用CPZ/SBT治愈率仍很低：如，3.0 g，q12 h方案，臨床效果不能令人滿意[9]；即使超說明書用藥，單用“3.0 g,q8 h”方案，療效仍不及聯(lián)合用藥組，兩組對照有顯著差異[10-14]。

面對嚴峻的細菌耐藥，我國衛(wèi)生行政管理部門和醫(yī)藥專家連續(xù)出臺了系列抗菌藥物合理應(yīng)用管理文件和專家共識[8,15-17]。推出了《抗菌藥物藥代動力學/藥效學理論臨床應(yīng)用專家共識(2018)》[18]，提供全面技術(shù)指導。

本院外科與臨床藥學多方位協(xié)作，開展抗菌藥物藥效學和藥動學的理論和實踐研究，歷經(jīng)10余年努力，總結(jié)發(fā)表了部分理論和實踐經(jīng)驗[7,19]。更多是發(fā)布丁香園學術(shù)論壇，主題帖9 355篇(198頁)，統(tǒng)計至37頁，30余篇帖子涉及藥動學藥效學(PK/PD)理論和實踐?！犊股匚⒈媒o藥與臨床思維》成百度精華帖，反復被收藏，點擊率1.3萬人次；《抗感染治療的有效性與“三個籬笆樁”理念》，總結(jié)論述“人”“藥”“細菌”三角鼎立博弈的辨證關(guān)系。與施毅教授倡導[20]“提高T>MIC”“負荷劑量”觀點一致，與作者最新報告“感染是個「永恒三角」”(丁香園論壇)精神吻合。重癥感染患者應(yīng)將“日總劑量分次給藥，使得%T>MIC盡可能高于40%～60%。提出“負荷劑量”和持續(xù)靜脈給藥“兩步法給藥”新觀點[20-21]。由此可見，重癥感染需要抗菌藥物沖擊劑量，又需要延時給藥。如何“提高%T>MIC”，優(yōu)化應(yīng)用(PK/PD)理論，是臨床治療迫切需求。

本研究旨在我們前期研究[7]基礎(chǔ)上，探索同一劑量靜滴30 min和延時2 h或3 h，兩者不同給藥方法之間，對(T%>MIC)值、臨床療效和經(jīng)濟學影響，現(xiàn)報告如下。

1 儀器與試劑

Vitek 2 Compact全自動微生物培養(yǎng)藥敏儀(法國梅里埃)。CPZ/SBT(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：每瓶 1.5 g(或1.0 g)，含 CPZ 1.0 g(或0.5 g、SBT 0.5 g,批號：N54415)]； GP7 卡(法國梅里埃，批號：22226)；GN16 試劑(法國梅里埃，批號：22139)。

2 方法

2.1 計算不同給藥方案血藥濃度 計算單劑量CPZ(1.0 g)不同時間(0.5 h、延時2 h、延時3 h) 給藥完畢的各方案3 h終點血藥濃度(C藥)。

參照前期研究[7]CPZ藥動學參數(shù)(CPZ 1.0 g，Cmax：236.8 mg·L-1，t1/2：1.7 h)，按 1 次劑量CPZ 1.0，一房室靜滴模型，計算3個不同時間靜滴完畢的給藥方案：方案1(0.5 h)、方案2(延時2 h)、方案3(延時3 h)，各組靜脈滴注完畢，計算各組在3 h終點時刻藥物濃度(C1、C2、C3)。同時計算，各方案組在不同給藥間隔(q6 h、q8 h、q12 h)條件下，對應(yīng)時間點(T)(6 h、8 h、12 h)藥物濃度(C)。

單劑量CPZ(1.0 g)，不同給藥方案在3 h終點時刻藥物濃度(C藥)：方案1、方案2、方案3，分別是：C1：28.5；C2：40.0；C3：51.1(mg·L-1)(見表1)。

表1 不同方案和不同給藥間隔3 h終點時刻藥物濃度一覽表(單位:mg·L-1)

表1顯示，給藥間隔(6、8、12 h)對3 h終點濃度值無影響。

2.2 計算抗菌強度(%T>MIC) 計算不同劑量CPZ(1.0、2.0 g)、在不同給藥速度(0.5 h、2 h、3 h)、不同給藥間隔(q6 h、q8 h、q12 h)條件下的(PK/PD)參數(shù)(%T>MIC)。細菌耐藥水平對照文獻[7]引用標準(mg·L-1)：敏感(≤16)、中介(=32)、耐藥(≥64)，作為 MIC 的參照值。選取“2.1”項下 CPZ 濃度在 16、32、64 mg·L-1各相應(yīng)時間點(T)，除以各給藥間隔(h)(6、8、12)時間點，獲得比值，即得各方案組%T>MIC。取%T>MIC值≥50%作為給藥方案達標考量標準[6]。

2.3 計算與評估不同方案藥物費用成本

2.3.1 計算CPZ同一劑量(1.0 g)，不同給藥方案在3 h終點時刻藥物濃度比。

2.3.2 考量各方案達相同抗菌強度(%T>MIC)所需藥物成本。

2.3.3 計算同一日劑量，不同給藥方案的抗菌強度(%T>MIC)，以(%T>MIC)考量各方案的藥物成本比。

2.4 統(tǒng)計臨床CPZ/SBT應(yīng)用病例 統(tǒng)計本院2016—2018年CPZ/SBT診治病例，評定q12 h、q8 h 和 q6 h 不同治療方案的臨床占有比。

3 結(jié)果

3.1 各方案%T>MIC值 不同劑量(CPZ：1.0、2.0 g)、不同給藥速度(0.5 h、2 h、3 h)、不同給藥間隔(q6 h、q8 h、q12 h)條件下的%T>MIC 值：見表2～4。

符合頭孢菌素類%T>MIC 值≥50%[6]的達標給藥方案，分別為：①表 2(方案5)(2.0 g，q12 h，延時2.0 h)組，達標“敏感標準”；②表3(方案1)(1.0 g，q8 h，0.5 h)、表3(方案2)(1.0 g，q12 h，延時2.0 h)、表3(方案3)(1.0 g，q12 h，延時3.0 h)各組，達標“敏感標準”；表3(方案4)(2.0 g，q8 h，0.5 h)、表3(方案5)(2.0 g，q8 h，延時2.0 h)、表3(方案6)(2.0 g，q8 h，延時3.0 h)，各組達標“敏感”“中介”標準；③表4(方案1)(1.0 g，q6 h，0.5 h)、表4(方案2)(1.0 g，q6 h，延時2.0 h)、表4(方案3)(1.0 g，q6 h，延時3.0 h)，各組達標“敏感標準”，且接近“中介標準”。表4(方案4)(2.0 g,q6 h,0.5 h)、表4(方案5)(2.0 g，q6 h，延時2.0 h)、表4(方案6)(2.0 g，q6 h，延時3.0 h)，各組達標“敏感標準”和“中介標準”，并接近“耐藥標準”。

表4 單劑量CPZ(1.0 g、2.0 g) q6 h不同速度(0.5 h、2.0 h、3.0 h)對敏感、中介、耐藥%T>MIC一覽表

表2顯示，劑量(1.0 g、2.0 g)，q12 h方案，在“敏感”級，%T>MIC僅方案5～6達標，即一次劑量2.0 g ，延時2～3 h達標，其他方案均不能達有效治療需求。

表2 單劑量CPZ(1.0 g、2.0 g) q12 h，不同速度(0.5 h、2.0 h、3.0 h)對敏感、中介、耐藥%T>MIC一覽表

表3顯示，劑量(1.0 g、2.0 g)在q8 h方案，%T>MIC(“敏感”級)6方案全部達標，“中介”級僅方案4～6達標。

表3 單劑量CPZ(1.0 g、2.0 g)q8 h、不同速度(0.5 h、2.0 h、3.0 h)對敏感、中介、耐藥%T>MIC一覽表

表4顯示，劑量(1.0 g、2.0 g)在q6 h方案，%T>MIC(“敏感”級)6個方案全部達標，“中介”級僅方案4～6達標，“耐藥”級，方案5～6接近50%。

3.3 醫(yī)藥成本

3.3.1 不同方案3 h終點血藥濃度比 CPZ(1.0 g)，方案3、方案2較方案1藥物濃度提高40%、79%。見表1：C2/C1=140.3%(40.0/28.5);C3/C1=179.3%(51.1/28.5) 。

3.3.2 達相同藥物濃度所需藥物成本 按前述表1，方案2較方案1濃度提高40%，方案3較方案1提高79%，欲使方案1(0.5 h)達到方案2(方案3)同等藥物濃度，方案1須提高給藥劑量40% 或79%。

3.3.3 不同給藥方案抗菌強度(%T>MIC)比

3.3.3.1 CPZ同一劑量，不同給藥間隔，不同給藥方案的%T>MIC比 取各表“敏感”標準%T>MIC值為樣本，計算表2～4中方案2、方案3 與方案1比值。

同等給藥速度(方案1、0.5 h)，不同給藥間隔，表2(1.0 g，q12 h)、表3(1.0 g，q8 h)、表4(1.0 g，q6 h)，各%T>MIC(敏感級)分別為：35.83、53.75、71.6；q8 h、q6 h較q12 h %T>MIC增幅為150%(53.7/35.8)、200%(71.67/35.8)。

提示，每次相同給藥劑量，增加給藥次數(shù)，縮短給藥間隔，對提高%T>MIC值，起關(guān)鍵作用。

3.3.3.2 CPZ同一劑量，同一給藥間隔，不同給藥方案的%T>MIC(敏感級)比 表2方案2(1.0 g，q12 h，延時2 h)、方案3(1.0 g，q12 h，延時3 h )/表2方案1(1.0 g，q12 h，0.5 h)(%T>MIC)比，分別為114%(40.83/35.83)、117%(42.08/35.83)。

表3中方案2(1.0 g,q8 h,延時2 h)、方案3(1.0 g,q8 h,延時3 h )/方案1(1.0 g，q8 h，0.5 h)，%T>MIC)比，分別為：113.8%(61.2/53.75)、120.9%(65.0/53.75)。

表4中方案2(1.0 g，q6 h、延時2 h)、方案3(1.0 g，q6 h、延時3 h)/方案1(1.0 g，q6 h，0.5 h)，%T>MIC)比，分別為112.8%(110/97.5)、123%(120/97.5)。

3.3.3.3 CPZ同一劑量(1.0 g，q6 h)(延時2 h、3 h)與說明書基本用法(1.0 g，q12 h，0.5 h)%T>MIC比 表4，[方案2(1.0 g，q6 h，延時2 h)、方案3(1.0 g，q6 h，延時3 h)/表2(方案1，1.0 g，q12 h，0.5 h)%T>MIC比，分別為：227.7%(81.6/35.83)、241.7%(86.6/35.83)。

以上提示，時間依賴型抗生素，提高抗菌藥物強度(%T>MIC)關(guān)鍵在提高給藥次數(shù)，同時輔以延時給藥。

3.3.3.4 CPZ相同日劑量(4.0 g)，不同給藥方案抗菌強度(%T>MIC)比 表4，方案1(1.0 g,q6 h,0.5 h)，方案2(1.0 g,q6 h,延時2.0 h)、方案3(1.0 g,q6 h，延時3.0 h)/表2方案4(2.0 g,q12 h，0.5)(說明書方案)(%T>MIC)比，分別為： 147.0%(71.67/48.75)、167.4%(81.6/48.75)、178.5%(86.6/48.75)。

提示同一日劑量，增加給藥次數(shù)(1.0 g，q6 h)，輔以延時給藥，抗菌強度指標，較說明書用法(2.0 g，q12 h、0.5)，%T>MIC提高50%～70%。

3.3.3.5 相同抗菌強度(設(shè)%T>MIC=60，敏感級標準)考量延時給藥的醫(yī)藥成本比 表2方案6(2 g,q12 h,0.5 h) (%T>MIC=60.0,日劑量4.0 g)/表3方案2(1.0 g,q8 h,延時2.0 h) (%T>MIC)=61.2，日劑量3.0 g，抗菌強度相似，后者日劑量減少1 g，醫(yī)藥成本節(jié)約1/3。提示縮短給藥間隔，增加給藥次數(shù)，聯(lián)合延時給藥，具顯著優(yōu)勢。

3.4 臨床病例統(tǒng)計 2016—2018年度，CPZ/SBT 使用患者總計 7 447 例次，隨機統(tǒng)計序號(0～200號)200例，男 139 例(69.5%)，女61 例(30.5%)，年齡4～101 歲，>60歲121例(60.5%)，>80歲115例(57.5%)。疾病譜以肺部感染，腦血管病，膽道感染等老年疾病為主，病原學大多不明，明確者以多重耐藥菌為主。給藥方案，延時給藥占比見表5。

表5 2016—2018年本院舒普深微泵延時給藥統(tǒng)計一覽表

表5顯示，約30%左右病例，先給沖擊劑量(CPZ，1.0 g，靜脈推注30 min)，后續(xù)跟進q6～8 h靜脈滴注，或微泵延時給藥，與文獻[21-22]學術(shù)進展一致。

4 討論與小結(jié)

4.1 CPZ/SBT靜脈滴注給藥，延時2.0 h或延時3.0 h較傳統(tǒng)0.5 h，提高血藥濃度140%、179%，提高抗菌強度，降低醫(yī)藥成本，較前期研究[7]更精準。降低每次給藥劑量，提高給藥次，較單純提高每次給藥劑量，更能提高%T>MIC[18]。具更優(yōu)勢成本-效益比。但增加臨床工作量。在輕、中度感染病例用藥選擇上，選用仿制藥，降低醫(yī)藥成本[23]，與本研究一致。

4.2 延時給藥充分發(fā)揮抗菌藥物的潛能 多重耐藥菌群膽道感染，通常呈現(xiàn)復雜性、難治陛的特點。老年人接受主要經(jīng)腎臟排泄藥物時，血藥濃度增高易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，使用劑量需參照輕度腎功能減退患者的減量[1]，CPZ/SBT膽道代謝特征符合上述要求。本研究減少每次劑量，提高給藥次，更適宜老年人用藥特點。

4.3 利于形成最大化“藥”與“人”的正能量合力作用 大年齡(≥60歲)、感染細菌種類和本次發(fā)作后長時間(≥7d)使用抗生素是膽道細菌多重耐藥的危險因素[3]。重癥感染病例，存在“人”“藥”與“細菌”三方激烈博弈關(guān)系，只有當“人”與“藥”的合力，大于細菌致病強度，才有可能戰(zhàn)勝疾病。人的免疫力是抗病主體因素，影響人的免疫力主體因素是年齡，基本固定，較難改變，只有充分提高抗菌藥物的潛能，在抗感染治療中，使“人”與“藥”形成最大化的正能量合力，方有可能快速獲得抗感染效果，利于建立準確臨床診斷思維，減少誤診率，縮短療程，提高治療愈率[19]。

4.4 延時給藥方案-有肯定優(yōu)勢 延時給藥是優(yōu)化PK/PD理論措施之一，但不是唯一首選措施。增加給藥次數(shù)，聯(lián)合延時給藥，才是較好組合。早期文獻[24]，宏觀評論無統(tǒng)計學意義，但從絕對數(shù)值看，延時3 h組有意義。文獻[25]也有類似評論，對小樣本持肯定意見。較晚文獻[26]有進一步肯定意見。認為，當今抗菌藥物耐藥性日益嚴重，改變使用策略，根據(jù)藥動學特點使用“延時給藥”，能提高危重患者的搶救成功率。這些觀點與我們研究結(jié)果相符。文獻[27]也給肯定優(yōu)勢結(jié)論。

4.5 延時給藥研究任重而道遠 “延長滴注時間優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類的給藥方案需要關(guān)注抗菌藥物在輸液中的穩(wěn)定性，對于不穩(wěn)定的時間依賴性抗菌藥物可以考慮增加給藥頻次”[18]。青霉素與藥物水溶液配伍，或多或少發(fā)生變化，條件不同(如pH、溫度等)分解有快慢，只有一定時間內(nèi)變化的量達到一定程度后才不能用于臨床[28]。

β-內(nèi)酰胺環(huán)是頭孢菌素分子中最不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，內(nèi)酰胺鍵易水解。溶液pH值決定溶液中的降解速率，中性范圍內(nèi)，降解反應(yīng)速率與pH相對無依存性，在酸性和堿性條件下均可發(fā)生降解。對堿性環(huán)境的敏感程度遠遠大于酸性環(huán)境[29]。葡萄糖注射液是酸性溶液，且存在每瓶間pH差異和不確定性[30]，構(gòu)成了藥物配伍穩(wěn)定性不確定基礎(chǔ)因素，但國際上哌拉西林他唑巴坦鈉“延時24 h給藥”，文獻[31-32]引用同一外文文獻[33]提供依據(jù)，未獲其他研究文獻，我們對其提出質(zhì)疑(丁香園：“[原創(chuàng)]對哌拉西林他唑巴坦靜脈滴注延時給藥的思考”)。我們研究，一般每次延時3 h，基本能滿足β-內(nèi)酰胺類抗生素的臨床藥劑學穩(wěn)定性要求。有提議限定延時2 h完成靜脈輸注，以保證制劑穩(wěn)定性。對靜脈配制中心部門，從配制完成到臨床應(yīng)用，占據(jù)一定時間，有人關(guān)注并開展靜配中心對藥物配伍穩(wěn)定性影響的研究[34]。

致謝：上海華山醫(yī)院抗生素研究所。