陳桂玲 顧海斌 李小會 盛會雪 高 峰

軟骨發(fā)育不全（achondroplasia，ACH)也稱軟骨營養(yǎng)障礙性侏儒，是侏儒癥最常見的形式，是非致死性的一種常染色體顯性遺傳疾病。其主要臨床特征是骨骼生長發(fā)育異常，智力和壽命通常正常。軟骨發(fā)育不全患兒具有典型X線征象，文獻報道亦較多，但是受累骨骼MRI檢查的相關(guān)研究，目前國內(nèi)文獻尚未報道。筆者收集28例ACH患兒臨床、X線及部分患兒MRI影像資料，其中6例經(jīng)基因分子診斷證實，總結(jié)其影像圖像特點，初探MRI對ACH的診斷價值，進一步為軟骨發(fā)育不全的研究提供更全面的影像診斷資料及證據(jù)。

方 法

1.臨床資料

選取2014年6月－2018年6月我院收治的28例ACH患兒，自2015年6月以來有6例患兒進行基因分子診斷；其中男10例，女18例，年齡1個月～11歲。臨床表現(xiàn)為身體矮小、顱面部畸形、生長緩慢等，1例合并腦積水、四肢粗短，雙手呈三叉狀；腹部向前突出，臀部向后突出，下肢彎曲為“O”形腿。

2.影像檢查方法

2.1 X線攝片：所有患兒采用數(shù)字化攝像系統(tǒng)（DR）進行攝片，患兒攝片包括：頭顱正側(cè)位片、脊柱正位片、骨盆平片、手部正位片及四肢關(guān)節(jié)攝影。

2.2 MRI檢查：所有患兒均給予5%～10%水合氯醛0.5～1m1/kg口服，待患兒熟睡后行MRI掃描。患兒采用雙下肢并攏、腳尖向上的平臥位，臀部及下肢均緊貼擱板以避免骨盆的旋轉(zhuǎn)和膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)的屈曲，妥善固定患兒，應(yīng)用體部線圈、膝關(guān)節(jié)線圈及頭線圈。MRI檢查采用Simens1.5T超導(dǎo)型磁共振掃描儀，掃描參數(shù)包括自旋回波(spin echo，SE)TIWI、SE T2WI、短反轉(zhuǎn)時間反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short TI inversion recovery，STIR)，包括矢狀位(STIR、T1WI、T2WI)、STIR冠狀位及T2WI橫斷位掃描，TIWI （TR623ms，TE22ms，F(xiàn)A180°，層厚3mm）；T2WI（TR4960ms，TE105ms ，F(xiàn)A150 °，層 厚3.5mm），STIR（TR3450ms，TE89ms ，F(xiàn)A150°，層厚3 mm），T2-3D軟骨序列（TR11.99ms，TE5.34ms，F(xiàn)A28°，層厚1.5mm）。4例患兒MRI圖像均由兩位高年資影像學(xué)主治醫(yī)師共同分析診斷，并形成一致意見。檢查部位詳見表1。

結(jié) 果

1.基因診斷

在患兒及其家屬知情同意的前提下，抽取患兒者及其家系成員外周血2ml抗凝處理，提取各血樣的基因組DNA，由康旭醫(yī)學(xué)檢驗所對6例 ACH 患者進行基因測試。測序結(jié)果顯示 6例 ACH 患者均發(fā)生FGF R 3 基因C.1138G ＞A 雜合突變 ( 圖 1) ，該突變使得其所編碼的 FGF R 3 蛋白第380位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榫彼?，患者家屬僅1例發(fā)現(xiàn)該位點突變，其余均未發(fā)現(xiàn)該位點突變。

2.影像學(xué)表現(xiàn)

頭顱：X線示顱底縮短，顱面比例相對增大，前額凸出；MRI矢狀位示斜坡短小，蝶鞍淺，顱穹窿部大，枕骨大孔狹窄，硬膜囊及脊髓受壓（圖2）。脊柱：X線示椎體后緣向內(nèi)凹陷，前緣發(fā)生楔形改變，呈“子彈頭”樣，骶骨向后翹；MRI矢狀位示椎體呈方形，前緣軟骨增厚；上下緣凹陷，軟骨形態(tài)不規(guī)則，厚薄不均勻，內(nèi)信號不均勻，部分椎管狹窄，腰椎生理曲度后凸，骶椎上翹（圖2）。骨盆：X線示骨盆小，髂骨底部縮短，髂骨呈四邊形，坐骨切跡深且小，髖臼上緣呈水平狀；雙側(cè)股骨頸短粗。髖關(guān)節(jié)MRI軟骨序列示髖臼軟骨增生增厚，厚薄不均，略扁平；股骨頸粗短，股骨頭骨骺軟骨明顯增厚增寬，T13D序列軟骨內(nèi)可見不規(guī)則低信號，尤其是年長患兒；長骨粗短，干骺端變寬、向兩側(cè)傾斜，骨端軟骨增厚明顯（圖3B），T2-3D序列示骨骺內(nèi)見斑片狀高信號（黏液樣變性，圖3C）；手及足掌指（趾）粗短，指不能并攏呈“三叉手”。圖4為6個月患兒，髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)相應(yīng)軟骨較正常同齡患兒明顯增厚，信號尚均勻。

圖1 1例ACH 患者 FGF R 3 基因測序結(jié)果C. 1138G ＞A：患兒發(fā)現(xiàn)基因變異，其父母均未發(fā)現(xiàn)變異。

圖2 頭顱脊柱X線及MRI。男，14個月。面顱比例大，前額明顯突出，顱底縮短，蝶鞍淺平；枕骨大孔狹窄，相應(yīng)硬膜囊受壓呈漏斗狀；椎體后緣向內(nèi)凹陷，前緣變尖，腰椎后凸明顯，椎體前緣軟骨增厚，上下緣軟骨形態(tài)不規(guī)則，部分椎管狹窄，部分硬膜囊受壓。

圖3 髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)X線及T1-3D/T2-3D MRI軟骨序列。女，9歲。髂骨呈方形，坐骨大切跡深，髖臼呈水平狀，股骨頸粗短；MRI示股骨頭骨骺軟骨增厚增寬、扁平，內(nèi)見不規(guī)則低信號；髖臼軟骨厚薄不均，膝關(guān)節(jié)T2-3DMRI示骨骺內(nèi)可見多發(fā)斑片狀高信號。骨骺板毛糙、厚薄不均。

圖4 髖關(guān)節(jié)X線及髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)T1-3DMRI軟骨序列（A～D）。患兒，男，6個月。常規(guī)體檢來院檢查。骨盆平片符合ACH典型表現(xiàn)，雙側(cè)股骨頭骨骺骨化中心出現(xiàn)延遲。T1-3DMRI示髖關(guān)節(jié)Y形軟骨、雙側(cè)股骨近端及膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)相應(yīng)軟骨明顯增厚（與圖D比較），信號均勻。

表1 4例患兒磁共振檢查部位

表2 部分影像觀察關(guān)鍵點的X線及MRI對照

部分影像觀察關(guān)鍵點的X線及MRI對照見表2。

3.實驗室檢查

所有患兒血常規(guī)、血鈣、血磷均正常，血肌酐、肌酸、堿性磷酸酶均正常，血鈉、鎂、鉀、鐵等元素均正常，肝腎功能及甲狀腺激素合成分泌均正常，尿鈣、尿磷正常。

討 論

軟骨發(fā)育不全 ( achondroplasia，ACH) 是一種罕見的軟骨發(fā)育異常類疾病，多是由軟骨內(nèi)骨化缺陷而導(dǎo)致的先天性侏儒癥。該病的發(fā)病率為1/77 000 ～1/15 000［1］，呈常染色體顯性遺傳。ACH典型臨床表現(xiàn)為不成比例性身材矮小、四肢短粗、頭顱大、手指“三叉戟”樣、腰椎前凸，O形腿等，但智力一般都正常［2］。臨床上一些常見并發(fā)癥亦不容忽視，腦積水是ACH 最常見的并發(fā)癥之一，部分患者出現(xiàn)脊柱硬化的表現(xiàn)，比如跛行、進行性肌肉張力減退、行走障礙和大小便失禁等；還可出現(xiàn)嚴(yán)重駝背；超過40%的ACH 患者伴有中耳炎甚至耳聾[3]。因此早期診斷、早期干預(yù)治療對于提高患者生活質(zhì)量有著重要意義，這就需要依靠影像學(xué)檢查及基因檢測等手段，鑒于此，筆者采集4例患兒骨骼3D-MRI軟骨序列圖像，對于相應(yīng)軟骨病理改變進行初步探討。

臨床上確診ACH主要依靠基因檢測技術(shù)。1994年研究證實成纖維細(xì)胞生長因子受體3 ( fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GF R 3)基因1138 位核苷酸點突變是其主要致病基因， FGF R 3 基因 C.1138G ＞ A雜合突變， 95%為G→A突變［4］；少數(shù)為G→C突變，兩種突變均導(dǎo)致甘氨酸被精氨酸取代使跨膜區(qū)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起FGFR3持續(xù)激活、軟骨細(xì)胞增生分化受到抑制從而導(dǎo)致骨骼發(fā)育產(chǎn)生異常[5]。因此，F(xiàn)GF R 3基因突變檢測有助于該病的確診及鑒別診斷。6例患者均為FGF R 3 基因C.1138G＞ A( G380R) 突變。ACH 雖為常染色體顯性遺傳，而其中5例患者的家屬均沒有類似表現(xiàn)，F(xiàn)GF R 3基因檢測也未發(fā)現(xiàn)突變，這可能是由于生殖細(xì)胞嵌合及基因突變所致[6]。

臨床篩查及首次診斷ACH一般X線檢查作為首選方法，X線平片僅顯示骨化骨骼形態(tài)，而ACH主要病理改變是軟骨細(xì)胞增生分化受到抑制，軟骨內(nèi)骨化受限，成軟骨細(xì)胞稀少，排列紊亂，不能形成軟骨鈣化層，從而導(dǎo)致軟骨骨化障礙，骨骼變形，3D-MRI軟骨序列能顯示軟骨組織的形態(tài)及其中的層次和結(jié)構(gòu)，能夠顯示出X線所不能顯示的軟骨結(jié)構(gòu)，有助于今后研究嬰幼兒和兒童的軟骨類疾病[7-9]。MRI軟骨序列越來越多應(yīng)用于臨床。對比X線表現(xiàn)，現(xiàn)將MRI在ACH的應(yīng)用總結(jié)如下。①頭顱：因顱底部蝶骨、枕骨的軟骨結(jié)合處存在軟骨連接，ACH患兒因軟骨內(nèi)骨化障礙，軟骨細(xì)胞喪失正常排列和生長的功能，使得枕骨大孔窄，脊髓背側(cè)及蛛網(wǎng)膜下腔受壓，枕骨大孔直徑僅為正常兒童的1/2大小，呈典型漏斗形，因此部分患兒伴發(fā)腦積水或側(cè)腦室擴張等并發(fā)癥[7]；本組病例中均出現(xiàn)枕骨大孔狹窄；軟骨發(fā)育異常也會造成頸椎不穩(wěn)；②脊柱：X線片顯示椎體前緣變窄，MRI顯示椎體呈方形，而由于軟骨發(fā)育障礙，脊柱椎體前緣為明顯增厚軟骨，上下緣軟骨厚薄不均，表現(xiàn)為上下緣凹陷，致使椎體形態(tài)失常，相應(yīng)椎管狹窄，硬膜囊及脊髓受壓，患兒年齡越大征象越明顯；本組患兒3例脊柱MRI均出現(xiàn)相應(yīng)表現(xiàn)；隨著病情進展，部分患者逐漸出現(xiàn)脊柱硬化表現(xiàn)，本組病例中均為兒童，脊柱硬化表現(xiàn)不明顯；③骨盆、髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)：骨盆由于Y形軟骨異常，骨盆小，坐骨切跡深，各個徑均減小，MRI表現(xiàn)為骨盆組成骨之間軟骨增厚；髖關(guān)節(jié)T1-3D MRI表現(xiàn)為髖臼軟骨增生增厚，扁平，股骨頭骨骺軟骨明顯增厚增寬，使髖臼不與股骨頭大小相吻合及造成髖內(nèi)翻等現(xiàn)象[10]，這些征象出現(xiàn)較早較典型，本組患兒均出現(xiàn)；髖關(guān)節(jié)X線示股骨頸粗短，而T1-3D MRI示股骨頭近端軟骨明顯增厚，內(nèi)見不規(guī)則低信號，提示骨軟骨化骨受限，骨組織量少且不成形，比較具有特征性[11]；本組病例發(fā)現(xiàn)嬰幼兒股骨頭骨化中心出現(xiàn)延遲，股骨頸近端軟骨明顯增厚，分層消失，骨骺內(nèi)信號均勻，有1例6個月患兒較正常兒軟骨明顯增厚，對于患兒早期診斷具有參考價值（圖4）； 年長兒膝關(guān)節(jié)軟骨信號可不均勻，T2-3D MRI示軟骨內(nèi)見斑片狀高信號，是由于長管狀骨的干骺端的軟骨呈明顯的黏液樣變性所致，本組病例中1例9歲患兒出現(xiàn)此征象（圖3）；長骨生長板軟骨形態(tài)失常，邊緣模糊，分層消失，信號偏高；這些征象均提示軟骨疾病發(fā)生[12]； ACH患兒由于生長板較正常薄，骨骺軟骨生長發(fā)育障礙，軟骨母細(xì)胞稀少而不能形成軟骨鈣化層，骨膜化骨正常，長骨骨干直徑粗細(xì)正常，長度變短，ACH患兒會出現(xiàn)長骨粗短，骨干增厚，髓腔減小等征象?；純豪吖强s短，胸骨增寬變厚，肩胛角圓鈍，肩胛盂變淺縮小[13]。

ACH與其他先天性骨發(fā)育異常疾病有一些相似之處，主要應(yīng)與以下軟骨發(fā)育障礙性疾病相鑒別：①假性骨軟骨發(fā)育不全：長骨干骺端增寬不規(guī)則，側(cè)緣刺狀突出，骨骺出現(xiàn)晚且呈碎裂樣、點彩樣或菜花樣；椎體上下緣多不規(guī)則，略呈雙凸變形，形似“橫置的花瓶狀”；椎體前緣上下角缺損而呈臺階狀，骨盆發(fā)育小，坐骨大切跡稍窄，髖臼頂扁平，邊緣不規(guī)則；手足部短管狀骨短寬，側(cè)緣有突起；肋骨前后端呈括號征；②干骺端發(fā)育不良：先天型椎體發(fā)育較為幼稚，狀如“梨形”，四肢骨骺及干骺端的改變，以近端較重，而遠(yuǎn)端相對輕，晚發(fā)型椎體表現(xiàn)為如“橫置的牛奶瓶”；四肢大關(guān)節(jié)表現(xiàn)為關(guān)節(jié)粗大，關(guān)節(jié)間隙變窄；③黏多糖?、簟ⅱ裥停孩粜捅憩F(xiàn)為短頸短軀干型侏儒，椎體前緣呈彈頭狀，肋骨有飄帶征，髂骨下部變尖，通常有髖外翻、膝外翻；Ⅰ型掌骨近端、指骨遠(yuǎn)端明顯變尖，尺橈骨遠(yuǎn)端干骺端傾斜呈“Ⅴ”字形，肋骨呈船槳樣增寬，椎體前緣變尖較突出，如鳥嘴狀，髖外翻多見，髂骨翼基底部窄而尖，面容丑陋，智力低下，尿內(nèi)可查出多量硫酸角質(zhì)素。

綜上所述，3D-MRI軟骨序列可顯示X線平片所不能顯示的ACH患兒軟骨的病理改變及形態(tài)改變，不同時期軟骨改變不同，對于軟骨累及情況的監(jiān)測具有一定臨床參考價值，尤其對于嬰幼兒，長骨軟骨較正常兒明顯增厚，可以提供早期診斷依據(jù)。ACH為常染色體顯性遺傳病，并發(fā)癥較多甚至致命，且目前尚無有效的治療方法，ACH患者的胎兒可進行MRI及基因檢測早期確診，對于優(yōu)生優(yōu)育，提高患者生活質(zhì)量有重要意義，因此早期診斷、早期對癥治療有著重要臨床意義，近年來部分學(xué)者熱衷于Notch信號通路研究，可從軟骨疾病源頭和上游進行預(yù)防、緩解或治療，將會給軟骨疾病患者帶來福音[14]。本研究尚有不足之處，MRI采集數(shù)據(jù)較少，脊柱3D-MRI軟骨序列需要進一步調(diào)整等等，在后續(xù)研究中將進一步完善加強這些方面。