周穎 林子聞 宋毓飛

急性重癥潰瘍性結腸炎（acute severe ulcerative colitis，ASUC）是潰瘍性結腸炎診治中的急危重癥，結腸切除率及死亡率高[1]。激素是ASUC的一線治療方法，但約有30%～40%的患者對激素治療無應答，因此在激素治療3～7 d內應積極評估激素抵抗患者是否需要盡早開始挽救治療或手術切除[2]。目前比較公認的挽救治療用藥有英夫利昔單抗（infliximab，IFX）和環(huán)孢素A（cyclosporine A,CsA）[1，3]。既往已有薈萃分析顯示這兩種治療方法的短期療效和安全性比較差異無統(tǒng)計學意義[4]，但對于兩者長期療效的比較仍缺乏研究數據。隨著近年來新的研究結果不斷發(fā)表，尤其是比較兩者長期療效和安全性的觀察性、干預性研究，為臨床提供了更多具有指導價值的信息。因此本研究系統(tǒng)性分析比較IFX與CsA治療ASUC長期療效和安全性的優(yōu)劣。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略 由2位檢索人員分別獨立檢索英文數據庫 PubMed、EMBASE、Cochrane Library，中文數據庫中國知網、萬方、維普和中國生物醫(yī)學文獻數據庫。英文檢索詞（包括主題詞和自由詞）：“acute severe ulcerative colitis”“infliximab”“cyclosporine”；中文檢索詞：“重癥/度潰瘍性結腸炎”“英夫利昔單抗”“環(huán)孢素”。檢索年限：建庫至2019年12月，同時人工檢索參考文獻目錄。

1.2 文獻納入標準 （1）年齡＞18歲的ASUC患者，且存在激素抵抗；（2）選用IFX或CsA作為挽救治療，IFX用藥方案為5 mg/kg靜脈注射至少用藥1次，CsA用藥方案為口服或靜脈續(xù)貫口服至維持治療藥物起效；（3）前瞻性干預性研究或隊列研究（前瞻性或回顧性）；（4）同時報告兩種藥物治療后的長期結局變量（隨訪≥1年），包括結腸切除率、死亡率和藥物不良反應。

1.3 文獻排除標準 （1）既往用過IFX或CsA治療；（2）未匯報主要結局變量或不能獲取原始數據的研究；（3）未報告IFX或CsA具體用藥方案或方案不規(guī)范。

1.4 數據提取 由2位研究人員使用統(tǒng)一的表格獨立進行數據提取，不一致的地方進行協(xié)商后決定。提取的數據包括：文獻題目、作者、發(fā)表時間、研究設計方法、樣本量、維持緩解藥物、隨訪時長、治療后的長期1、3、5年結腸切除率、藥物不良事件（adverse event，AE）、嚴重不良事件（severe adverse event，SAE）和死亡率。

1.5 文獻質量評估 文獻的質量評價：（1）隨機對照研究（randomized control trial,RCT）采用Cochrane隨機試驗風險評估工具，包括7個條目——隨機序列的產生（選擇偏倚）、分配方案隱藏（選擇偏倚）、對受試者和工作人員設盲（實施偏倚）、結果評估設盲（測量偏倚）、結果數據不全（隨訪偏倚）、選擇性報告研究結果（報告偏倚）及其他偏倚來源（其他偏倚）對偏倚風險的評估。（2）隊列研究：采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）。通過3大塊共8個條目的方法評價隊列研究，具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價等。NOS采用星級系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9分。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析，對二分類變量計算OR值，各效應量均以95%CI表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用I2定量分析異質性，I2＜50%認為無明顯異質性，采用固定效應模型分析；I2≥50%認為存在明顯異質性，則采用隨機效應模型分析。因同時納入RCT和觀察性研究，根據研究類型（是否為RCT）進行亞組分析以分析異質性來源。通過逐一剔除單個研究進行敏感性分析，以判斷其對合并效應量的影響及Meta分析結果的穩(wěn)定性。根據Cochrane推薦，如果納入文獻數量不少于10篇，發(fā)表偏倚通過漏斗圖來識別。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 根據Cochrane系統(tǒng)檢索策略，共檢索文獻917篇。通過剔除重復、瀏覽標題、摘要和閱讀全文等篩選后，最終納入10篇文獻進行Meta分析，檢索流程圖見圖1。其中3篇為RCT[5-7]，7篇為隊列研究[8-14]?；颊呖倲? 345例，其中IFX組549例，CsA組796例。納入研究的基線資料見表1，RCT和隊列研究的質量評估分別見表2、3。

圖1 檢索流程圖

2.2 Meta分析結果

2.2.1 長期療效比較 分別有 10 篇[5-14]、4 篇[5-6，9，13]和 2篇[5，8]文獻報道了1、3和5年結腸切除率。其中1年切除率的Meta分析中，組間存在顯著異質性（I2=56%，P=0.01），采用隨機效應模型。結果顯示IFX組的1年結腸切除率（29.0%）低于CsA組（36.2%），差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.63，95%CI：0.41～0.98，P=0.04），見圖 2。根據研究是否為RCT進行亞組分析，結果顯示RCT亞組和非 RCT（nRCT）亞組間無顯著異質性（I2=0%，P=0.33），見圖2。

表1 納入研究的基線資料

表2 前瞻性RCT質量評估（Cochrane分析偏倚評估）

表3 隊列研究質量評估（分）

3年結腸切除率的Meta分析中，組間無顯著異質性（I2=0%，P=0.85），采用固定效應模型。結果顯示IFX組的3年結腸切除率（44.3%）和CsA組（51.7%）比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.78，95%CI：0.54～1.11，P=0.85），見圖3。亞組分析結果顯示RCT亞組和nRCT亞組間無顯著異質性（I2=0%，P=0.39），見圖 3。

圖2 1年結腸切除率的Meta分析森林圖

僅有2個研究報道了5年結腸切除率，但這2個研究樣本量較大，故仍對結果進行了Meta分析。組間無明顯異質性（I2=0%，P=0.66），采用固定效應模型。結果顯示IFX組的5年結腸切除率（33.3%）顯著低于CsA組（40.5%），差異有統(tǒng)計學意義（OR=0.60，95%CI：0.41～0.88，P=0.01），見圖 4。

2.2.2 藥物安全性比較 分別有4篇[6-7，12，14]和 5篇[5-8，11]研究報道了AE和SAE的發(fā)生情況。AE的Meta分析中，組間無顯著異質性（I2=36%，P=0.20），采用固定效應模型。結果顯示IFX組的AE發(fā)生率（16.4%）與CsA組（15.7%）比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.03，95%CI：0.60～1.74，P=0.92），見圖5。亞組分析顯示RCT亞組和nRCT亞組間存在顯著異質性（I2=74.0%，P=0.05），見圖5。

圖3 3年結腸切除率的Meta分析森林圖

圖4 5年結腸切除率的Meta分析森林圖

圖5 藥物不良事件的Meta分析森林圖

SAE的Meta分析中，組間無顯著異質性（I2=44%，P=0.13），采用固定效應模型。匯總5篇研究和nRCT亞組中SAE發(fā)生率兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義（匯總：OR=1.46，95%CI：1.04～2.05，P=0.03；nRCT 亞組：OR=1.78，95%CI：1.13～2.70，P=0.01），而 RCT 亞組中 SAE發(fā)生率兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.17，95%CI：0.71～1.90，P=0.54），見圖 6。兩個亞組間無顯著異質性（I2=32.2%，P=0.22）。通過敏感性分析剔除一個研究（Ordás 2017[8]）后可以得到同質性更好的結果（I2=34%，P=0.21），兩組間SAE比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=1.10，95%CI：0.67～1.79，P=0.71）。

死亡率方面，共 5 篇研究[5-6，8，11-12]匯報了死亡率數據，其中2篇各組死亡率均為0%。研究間無顯著異質性（I2=41%，P=0.18），采用固定效應模型。IFX組的死亡率（1.2%）與CsA組（1.8%）比較差異無統(tǒng)計學意義（OR=0.82，95%CI：0.30～2.28，P=0.18），見圖 7。因只有 3個研究數據實際有效，未進行亞組分析。

圖6 嚴重不良事件的Meta分析森林圖

圖7 死亡率的Meta分析森林圖

2.2.3 發(fā)表偏倚分析 本研究共納入10篇研究，10篇文獻均報道了1年結腸切除率，故選用該結局變量繪制漏斗圖（圖8），可見散點分布基本對稱，提示不存在顯著發(fā)表偏倚。

圖8 1年結腸切除率的漏斗圖

3 討論

本研究通過Meta分析比較了IFX和CsA治療ASUC的長期療效和安全性。結果表明，IFX組的1年和5年結腸切除率均顯著低于CsA組，但兩者的3年結腸切除率比較差異無統(tǒng)計學意義，亞組分析顯示RCT和nRCT亞組間無顯著異質性。安全性方面，IFX和CsA兩組間AE和死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義；RCT亞組的SAE在IFX和CsA兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義，但nRCT亞組和匯總結果顯示兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義。因此總體來說，IFX的長期療效可能優(yōu)于CsA，而安全性不存在確切差異。

以往比較IFX和CsA治療ASUC的研究大多隨訪時長有限，故既往研究主要比較短期治療有效率以及3個月和1年的結腸切除率。其中高質量的頭對頭RCT主要有2012年的CySIF研究[15]和2016年CONSTRUCT研究[6]。2個研究設計嚴謹，均采用規(guī)范的挽救治療給藥方案和維持緩解藥物，結果顯示隨訪1年時的臨床緩解率和結腸切除率比較差異均無統(tǒng)計學意義。因此2016年發(fā)表的1篇Meta分析結果指出IFX和CsA挽救治療ASUC的1年結腸切除率比較差異無統(tǒng)計學意義[4]。CONSTRUCT研究隨訪患者3年，但主要結局變量和次要結局變量亦無組間統(tǒng)計學差異。近期隨著CySIF研究長期隨訪結果[5]和西班牙ENEIDA注冊隊列研究結果[8]的發(fā)表，筆者獲得了更多長期療效的數據。

本研究IFX和CsA兩組間1、3和5年結腸切除率的Meta分析結果存在不一致性。具體分析這3個結局變量，納入的研究數分別為10、4和2個，總病例數分別為1 345、498和623例。其中3年結腸切除率的總病例數最少，且RCT研究的病例數占總病例數的82.1%，而1年和5年結腸切除率中的RCT病例數分占總數34.3%和26.7%。因此可能是病例數的不足和分布不均導致了3年結腸切除率在IFX和CsA組間比較差異無統(tǒng)計學意義。5年結腸切除率的Meta分析中雖只有2個研究，但1個為RCT研究，1個為高質量的隊列研究，樣本量較大，結果仍具有一定可信度。

安全性比較方面，既往研究顯示IFX和CsA治療ASUC的AE與SAE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[4]，死亡率在兩者之間亦基本一致（0%～2%）[16]。本研究結果顯示，IFX組和CsA組間AE發(fā)生率和死亡率比較差異均無統(tǒng)計學意義，與既往研究一致；但SAE Meta分析的nRCT亞組中，CsA組的SAE發(fā)生率顯著低于IFX組，而在RCT亞組中未觀察到類似結果。分析原因發(fā)現(xiàn)，具有大樣本量的ENEIDA隊列研究結果中CsA的SAE發(fā)生率顯著低于IFX，尤其是感染相關的SAE，敏感性分析剔除該研究后可得到同質性更高的結果。

檢索文獻找到1篇相似主題的Meta分析[17]，但該研究納入的觀察性研究異質性較高。其中數篇研究為會議摘要，無法獲得具體用藥方案；另有2篇研究[18-19]中CsA治療組在停用靜脈注射CsA后直接加用嘌呤類藥物，而無口服CsA橋接，嘌呤類藥物起效緩慢，導致這些研究中CsA組潰瘍性結腸炎復發(fā)率和結腸切除率均顯著升高。因此本研究確定更為嚴格的納入標準，以提高納入文獻質量、降低研究間的異質性。

當然，本研究也存在一定局限性。首先，該Meta分析同時納入了RCT和隊列研究，不同的研究方法可能導致納入研究的異質性增加，產生偏倚。通過設定嚴格的納入和排除標準，對各結局變量進行RCT和nRCT亞組分析，并對異質性較高的結局變量進行敏感性分析，保證了最終Meta分析結果的可靠性。其次，納入的各研究采用的維持緩解藥物差異較大，可能導致最終長期療效的差異。且各研究對于AE和SAE的定義常常存在混淆，結局報道兩者常常有所交叉，導致安全性評估存在一定困難。

綜上所述，本研究結果提示IFX治療ASUC的長期療效可能優(yōu)于CsA治療，安全性中IFX的SAE發(fā)生率可能高于CsA，需要更多設計嚴謹的前瞻性干預研究來進一步探討。