慢性阻塞性肺疾病、間質(zhì)性肺疾病和肺纖維化合并肺氣腫綜合征（combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE）是引起肺部疾病或低氧性疾病相關(guān)性肺動脈高壓的三大常見肺部疾病[1]。慢性阻塞性肺疾病與間質(zhì)性肺疾病臨床上常見，根據(jù)病史、肺功能及典型影像學(xué)表現(xiàn)，不易誤診和漏診；但CPFE 相對少見，臨床醫(yī)生認(rèn)識不足，一旦并發(fā)肺動脈高壓，容易誤診為特發(fā)性肺動脈高壓。肺纖維化與肺氣腫的病理及影像學(xué)特征不同，屬于兩種不同類型的肺部疾病。但近年研究發(fā)現(xiàn)兩者可并存，即CPFE。雖然CPFE 目前缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但CPFE 具有獨(dú)特的臨床、影像學(xué)及肺功能特征，如CPFE 好發(fā)于多年吸煙的老年男性，胸部高分辨CT 可見上肺肺氣腫及下肺纖維化改變，肺功能多合并嚴(yán)重彌散功能減低，肺功能變化與肺部影像學(xué)改變不匹配等。相對于慢性阻塞性肺疾病與間質(zhì)性肺疾病，CPFE 更易并發(fā)肺動脈高壓[2]。一旦并發(fā)肺動脈高壓，病程進(jìn)展迅速，預(yù)后差，5 年生存率僅25%～55%，至今尚無有效藥物治療[3-7]。目前國內(nèi)外CPFE 并發(fā)肺動脈高壓的相關(guān)報(bào)道較少，且少有進(jìn)行過右心導(dǎo)管檢查確診，本研究通過收集2017～2019 年我院肺血管病中心經(jīng)右心導(dǎo)管檢查診斷為CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的臨床資料，分析CPFE 合并肺動脈高壓的臨床特征，以期提高對CPFE 的認(rèn)識，減少誤診和漏診。

1 資料與方法

研究對象和方法：本研究為回顧性觀察研究，選取2017～2019 年我院肺血管病中心收治的12 例臨床診斷為CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者為研究對象。所有患者入院后均進(jìn)行了詳細(xì)的肺動脈高壓病因篩查，包括常規(guī)生化檢驗(yàn)、動脈血?dú)夥治觥L(fēng)濕免疫抗體篩查、X 線胸片、胸部高分辨CT、肺功能、超聲心動圖、6 分鐘步行試驗(yàn)、心肺運(yùn)動試驗(yàn)、肺動脈CT 增強(qiáng)掃描、核素肺灌注顯像和右心導(dǎo)管術(shù)等檢查。胸部高分辨CT 肺纖維化或（和）肺氣腫的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：（1）肺纖維化：以下肺野和肺外周為主的蜂窩狀和網(wǎng)格狀改變，肺組織結(jié)構(gòu)破壞，牽張性支氣管擴(kuò)張，可有局部實(shí)變或（和）磨玻璃影。（2）肺氣腫：邊界清楚的低密度區(qū)，無壁或薄壁（＜1 mm），或肺大皰（＞1 cm）。CPFE 并發(fā)肺動脈高壓的診斷主要依據(jù)患者的人口學(xué)特點(diǎn)、病史、胸部高分辨CT 影像、肺功能和右心導(dǎo)管檢查結(jié)果，并排除引起肺動脈高壓的其他病因。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

2 結(jié)果

2.1 12 例CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的臨床及肺功能特征（表1）

本組12 例患者中，83.3%為老年男性，起病年齡在50～73 歲，平均年齡（61.25±8.13）歲。83.3%患者目前或既往有吸煙史，平均19 支/d，平均吸煙（36.70±9.89）年，從癥狀出現(xiàn)到就診我院的平均時程為（1.58±1.72）年。12 例患者均以“活動后胸悶、氣短”為主訴，其他癥狀包括暈厥或黑矇（2 例）、乏力（3 例）、咳嗽咳痰（1 例）等。3 例患者來院時口唇紫紺，11 例患者查體可聞及P2 亢進(jìn)。多數(shù)患者同時合并其他疾患，如冠心?。? 例）、高脂血癥（3 例）、高血壓（2 例）、肌間靜脈血栓（2 例）、高尿酸血癥（2 例）、腫瘤史（1 例賁門癌、1 例前列腺癌）、糖尿病或糖耐量異常（2 例）、丙型肝炎（1 例）、胃十二指腸潰瘍（1 例）等。

實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，平均血沉（9.36±7.66） mm/h，平均C 反應(yīng)蛋白（4.68±3.69）mg/L，補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 均在正常范圍；所有患者免疫疾病相關(guān)抗體均未見異常。

表1 12 例CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的臨床及肺功能特征（）

表1 12 例CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的臨床及肺功能特征（）

注：CPFE：肺纖維化合并肺氣腫綜合征；FVC：用力肺活量；FEV1：第一秒用力呼氣容積；FEV1/FVC：第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值；FEF25%～75%：用力呼出25%～75%肺活量時瞬間呼氣流量；MEF25%：用力呼出25%肺活量時的最大呼氣流量；MEF75%：用力呼出75%肺活量時的最大呼氣流量；FiO2：吸入氧濃度；NT-proBNP：N 末端B 型腦鈉肽原；*：對應(yīng)參數(shù)正常范圍。1 mmHg=0.133 kPa

患者肺功能檢查主要表現(xiàn)為：彌散功能嚴(yán)重受損，一氧化碳彌散量（DLCO）占預(yù)計(jì)值（28.80±8.04）%；通氣功能基本正?；蜉p度下降，第一秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值（79.60±10.82）%，第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）占預(yù)計(jì)值（95.90±11.14）%；同時小氣道阻力中度增加，用力呼出25%～75%肺活量時瞬間呼氣流量（FEF25%～75%）占預(yù)計(jì)值（55.6±21.73）%，用力呼出25%肺活量時的最大呼氣流量（MEF25%）占預(yù)計(jì)值（58.4±30.77）%；肺總量不低，殘余氣體量也無明顯升高。未吸氧狀態(tài)下血?dú)夥治鎏崾?，平均動脈氧分壓為（57.13±9.06）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），動脈血氧飽和度為（89.19±3.29）%，肺泡-動脈氧分壓差顯著升高，為（63.27±27.47）mmHg?；颊叩倪\(yùn)動耐量下降，6 分鐘步行距離為（313.17±106.61）m；心肺運(yùn)動試驗(yàn)顯示平均峰值攝氧量降低，占預(yù)計(jì)值（36.40±8.02）%。

入院時超聲心動圖檢查提示，CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的右心室內(nèi)徑增大為（32.09±5.79）mm，三尖瓣瓣環(huán)位移距離縮短為（16.36±3.50）mm，7例（58.3%）患者深吸氣時下腔靜脈塌陷率＜50%，而左心結(jié)構(gòu)及功能均無明顯異常。

2.2 12 例CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的血流動力學(xué)數(shù)據(jù)（表2）

12 例患者均行右心導(dǎo)管檢查，血流動力學(xué)檢查顯示，CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的肺動脈平均壓為（43.45±11.05）mmHg，肺小動脈楔壓正常，提示為毛細(xì)血管前性肺動脈高壓；患者的肺血管阻力顯著升高為（10.25±5.12）Wood 單位，心指數(shù)下降為（2.81±0.69）L/（min·m2）。

表2 12 例CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的血流動力學(xué)數(shù)據(jù)（）

表2 12 例CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的血流動力學(xué)數(shù)據(jù)（）

注：CPFE：肺纖維化合并肺氣腫綜合征。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的胸部高分辨CT 表現(xiàn)（表3、圖1）

本研究中CPFE 患者胸部高分辨CT 有不同程度肺纖維化及肺氣腫，部分患者可見縱隔淋巴結(jié)增大及小葉間隔增厚等?；颊叻卫w維化以雙肺下葉分布多見（41.7%），其次雙肺上葉及縱隔旁分布。肺氣腫者11 例（91.7%），可局限于雙上肺，也可呈雙肺彌漫分布。

表3 12 例CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的胸部高分辨CT 表現(xiàn)[例（%）]

圖1 肺纖維化合并肺氣腫綜合征患者胸部高分辨CT 表現(xiàn)

3 討論

CPFE 是近20 年來被逐漸認(rèn)識的肺部疾病，越來越受到呼吸科醫(yī)生的關(guān)注[8-9]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，CPFE 是獨(dú)立于肺纖維化及肺氣腫的另一類呼吸系統(tǒng)疾病，有其獨(dú)特的臨床表現(xiàn)、肺功能特征、影像學(xué)、組織病理學(xué)改變以及臨床轉(zhuǎn)歸[10-11]。本研究從人口學(xué)特點(diǎn)、影像學(xué)及血流動力學(xué)檢查等各方面對CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

CPFE 多見于長期大量吸煙的老年男性[12]，文獻(xiàn)報(bào)道人群發(fā)病年齡在65～70 歲之間[13]，本研究中的患者也多為60 歲以上的老年男性。吸煙可以引起支氣管炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致管腔狹窄、肺泡壁破壞，最終出現(xiàn)肺纖維化、肺氣腫，目前被認(rèn)為是CPFE 的主要病因。值得注意的是，本研究中有2 例為女性患者，既往均無吸煙史，臨床上分別合并有糖耐量異常及丙型肝炎。文獻(xiàn)中也曾報(bào)道，反流性食道炎是CPFE 的高危因素[14]，可引起反復(fù)的微量胃酸吸入，對肺組織產(chǎn)生反復(fù)刺激，增加肺組織纖維化的風(fēng)險。其他如自身免疫性疾病、礦物粉塵接觸等均與CPFE 的發(fā)生有關(guān)[15-16]，提示各種慢性炎性刺激或可觸發(fā)CPFE 的發(fā)生、發(fā)展，然而具體發(fā)病機(jī)制及病理生理過程仍有待更進(jìn)一步研究證實(shí)。

CPFE 患者的肺功能特點(diǎn)與特發(fā)性肺纖維化、單純的肺氣腫或慢性阻塞性肺病患者的肺功能有很大區(qū)別。如前文所述，CPFE 患者的通氣功能指標(biāo)，包括FVC、FEV1、FEV1/FVC 等均基本正常或僅輕度下降；患者的肺總量、殘氣量等也未見明顯增加，但患者小氣道阻力增加，彌散功能顯著下降。這是由于肺氣腫過度膨脹的肺容積與肺纖維化導(dǎo)致的限制性肺容積縮小相互抵消，但肺容積膨脹和肺容積縮小都會增加肺氣道阻力，協(xié)同惡化肺部彌散功能。且CPFE 患者彌散功能下降程度，往往與預(yù)后相關(guān)[17]。所以，臨床上患者肺通氣功能基本正常，但彌散功能顯著降低，與氣道阻塞程度和肺容量不成比例，同時中小氣道阻力明顯增高者，需要警惕CPFE 可能。少數(shù)情況下，CPFE 甚至可以表現(xiàn)為單純彌散功能障礙[18-19]，故單純彌散功能障礙的鑒別診斷需要包括CPFE[9]，胸部高分辨CT 檢查有助于明確診斷。

本研究中，胸部高分辨CT 提示，CPFE 并發(fā)肺動脈高壓患者較為特異性的影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺上葉肺氣腫及雙肺下葉肺纖維化，部分患者肺氣腫及肺纖維化呈局限性分布。若患者的影像學(xué)改變不典型或在疾病的初期，往往與特發(fā)性肺纖維化、肺氣腫難以區(qū)分。有文獻(xiàn)指出，腺泡遠(yuǎn)端型肺氣腫（即胸膜下或縱隔旁肺氣腫）與吸煙密切相關(guān)[20]，并且被認(rèn)為是CPFE 患者的特征性影像學(xué)表現(xiàn)[3]；同時也有文獻(xiàn)指出，厚壁囊樣改變是CPFE 的獨(dú)有的影像學(xué)及病理學(xué)改變[10]。值得注意的是，本研究中1 例患者的胸部高分辨CT 并未表現(xiàn)典型肺氣腫改變，肺實(shí)質(zhì)病變很輕，甚至在胸部高分辨CT 不容易辨識。既往文獻(xiàn)也曾報(bào)道，部分CPFE 患者可無上述特征性胸部影像學(xué)表現(xiàn)或僅表現(xiàn)輕微肺實(shí)質(zhì)損害[19]，因此綜合患者的肺功能檢查、病史等，對提高CPFE診斷準(zhǔn)確率有重要幫助。另外，部分CPFE 患者在胸部高分辨CT 也可見縱隔淋巴結(jié)腫大及小葉間隔增厚，且CPFE 患者肺功能常常合并嚴(yán)重彌散功能受損，需與肺靜脈閉塞病相鑒別[21]。肺靜脈閉塞病的特征性影像學(xué)表現(xiàn)為彌漫分布的肺磨玻璃影，罕見肺纖維化及肺氣腫等肺實(shí)質(zhì)改變；且患者發(fā)病年齡較小，一般無大量吸煙史，均可作為兩者鑒別要點(diǎn)。

CPFE 患者并發(fā)肺動脈高壓的比例高于其他肺部疾病患者，文獻(xiàn)報(bào)道可達(dá)47%～90%[3]，從發(fā)現(xiàn)到進(jìn)展為動脈性肺動脈高壓約16 個月[6]。本研究中患者的肺動脈平均壓及肺血管阻力明顯升高，心指數(shù)下降，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[6]。一旦出現(xiàn)右心功能下降，往往提示預(yù)后不良[22]。CPFE 病理上既可見彌漫肺泡損傷，同時也可見廣泛的肺血管病變，包括肺小動脈及小靜脈內(nèi)膜纖維性增厚及中膜細(xì)胞增生；而且無論在肺纖維化或是肺氣腫病變區(qū)域，還是在相對正常區(qū)域，均可見上述肺血管病變[11]，提示CPFE 患者的肺實(shí)質(zhì)病變與肺血管病變并存，且呈彌漫性分布。因?yàn)镃PFE 患者肺血管病變是彌漫性的，患者肺血管阻力顯著升高，繼而出現(xiàn)嚴(yán)重肺動脈高壓及進(jìn)行性右心功能下降；同時由于肺血管床管壁呈廣泛增厚改變，肺泡內(nèi)氧氣彌散距離增加，肺彌散功能下降。

CPFE 常并發(fā)嚴(yán)重肺動脈高壓，往往加速病情發(fā)展，治療棘手，預(yù)后極差。目前缺乏CPFE 的針對性治療手段，戒煙是基本措施；低氧患者需要接受長期家庭氧療。常規(guī)呼吸科用藥，如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及支氣管擴(kuò)張劑等，治療CPFE 的效果均不佳，且目前也缺乏大樣本量循證證據(jù)支持[9，23]；對于并發(fā)肺動脈高壓者是否需要給予肺動脈高壓的靶向藥物同樣缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[7]，僅見零星個案報(bào)道[24]。因?yàn)镃PFE 缺乏有效的治療措施，一般建議患者盡早進(jìn)行肺移植評估[12]。

綜上所述，臨床上進(jìn)行肺動脈高壓病因篩查時，如發(fā)現(xiàn)患者為長期吸煙的老年男性，病情進(jìn)展快，胸部CT 表現(xiàn)為肺氣腫和肺纖維化并存，肺功能主要表現(xiàn)為彌散功能明顯降低時，需要警惕CPFE。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突