心房顫動（房顫）是普通人群中最常見的心律失常。與無房顫人群相比，房顫患者的腦卒中風(fēng)險增加，住院時間更長，死亡風(fēng)險更高[1]。冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）后新發(fā)房顫（POAF）發(fā)生率為15%～40%[2-3]。盡管之前的研究認(rèn)為POAF 是自限性的，心外科術(shù)后POAF 患者多數(shù)會在出院前恢復(fù)竇性心律，因此POAF 可能不會對長期死亡率產(chǎn)生重大影響[4]。但是越來越多的研究表明，POAF 與CABG圍術(shù)期或遠(yuǎn)期并發(fā)癥（尤其是腦卒中）和死亡風(fēng)險之間有明顯的相關(guān)性[5]。目前系統(tǒng)地探討CABG 后POAF與術(shù)后早期和遠(yuǎn)期腦卒中及死亡風(fēng)險相關(guān)性的研究少見。因此，我們對觀察性隊列研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和Meta 分析，以評估CABG 患者POAF 與早期和遠(yuǎn)期死亡及嚴(yán)重并發(fā)癥（尤其腦卒中）風(fēng)險的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）前瞻性或回顧性隊列研究；（2）所有患者行單純CABG，在入組時所有患者均為竇性心律，無房顫發(fā)作史；（3）結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)后早期死亡、術(shù)后早期腦卒中，術(shù)后遠(yuǎn)期死亡、術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中、術(shù)后遠(yuǎn)期心原性死亡等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病例對照設(shè)計的研究，手術(shù)前已經(jīng)存在房顫的研究；（2）文獻(xiàn)報道總病例數(shù)≤100例；（3）無上述結(jié)局指標(biāo)或原始數(shù)據(jù)不充分的文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表或僅有摘要而無全文的文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)檢索（檢索詞，檢索庫）：文獻(xiàn)檢索的數(shù)據(jù)庫包括：PubMed、Embase、Cochrane 圖書館、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)光盤數(shù)據(jù)庫（CBM disc）及維普數(shù)據(jù)庫（VIP）；此外使用了搜索引擎及手工檢索。檢索時間從建庫至2019 年12 月。英文檢索詞：“perioperative”、“postoperative”、“atrial fbrillation”、“stroke”、“cerebrovascular disease”、“cerebral ischemia”、“death”、“mortality”、“survival”。中文檢索詞：術(shù)后或圍術(shù)期，心房顫動、房顫或心房纖顫，冠狀動脈旁路移植術(shù)或心臟搭橋，腦卒中、中風(fēng)或腦缺血，死亡或生存。

1.2 資料提取和質(zhì)量分析

對于每項研究我們均詳細(xì)提取了研究的背景和特征（作者、國家、病例入選時間、研究類型、病例總數(shù)及POAF 例數(shù)等）。提取研究的結(jié)局指標(biāo)包括主要指標(biāo)：術(shù)后早期（手術(shù)結(jié)束至術(shù)后住院期間或術(shù)后30 天內(nèi)）死亡和術(shù)后早期腦卒中，術(shù)后遠(yuǎn)期（患者出院后或術(shù)后30 天以上隨訪期間）死亡和術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中；次要指標(biāo)：術(shù)后住院時間，圍術(shù)期心肌梗死、術(shù)后早期腎功能衰竭、術(shù)后遠(yuǎn)期心因死亡。兩名研究人員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，篩選摘要，選擇納入研究。任何不一致均通過討論解決，達(dá)成共識。

應(yīng)用評價非隨機(jī)對照研究的紐卡斯?fàn)栦滋A量表（NOS）[6]對每項研究進(jìn)行評估，該量表包括3 個方面的評價：研究人群選擇、可比性、暴露評價或結(jié)果評價。評價后分?jǐn)?shù)越多質(zhì)量越好，最好為9 分，一般進(jìn)行Meta 分析所需的文獻(xiàn)最好為5 分或以上。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0 進(jìn)行基本數(shù)據(jù)統(tǒng)計。計數(shù)資料采用OR 為合并統(tǒng)計量，各統(tǒng)計量均以95%CI 表示；計量資料采用計算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差值（SMD）及其95%CI表示。應(yīng)用Rev Man 5.3 軟件和Stata 12.0 軟件進(jìn)行Meta 分析；合并指標(biāo)前分別采用chi-square（χ2）檢驗、Cochran-Q 檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗：根據(jù)χ2檢驗結(jié)果，若拒絕同質(zhì)性假設(shè)，說明納入研究具有異質(zhì)性，應(yīng)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；反之，說明納入研究具有同質(zhì)性，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。I2評價異質(zhì)性大?。篒2＜25%則異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%則為中等異質(zhì)性，I2＞50%則為高度異質(zhì)性。應(yīng)用Begg's 檢驗定量及漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

在檢出4 254 篇文獻(xiàn)中，通過閱讀文題和摘要，排除病例報道、動物實驗及與研究目的無關(guān)的文獻(xiàn)4 133 篇，初篩出121 篇文獻(xiàn)，排除無全文等不合格文獻(xiàn)48 篇。進(jìn)一步閱讀全文，排除無準(zhǔn)確預(yù)后結(jié)果的文獻(xiàn)36 篇，無足夠信息的文獻(xiàn)14 篇，重復(fù)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)5 篇，綜述3 篇，信件1 篇，最終按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)入選14 篇文獻(xiàn)[7-20]，僅1 項為前瞻性隊列研究[8]，其余為回顧性研究，均為英文文獻(xiàn)。

2.2 文獻(xiàn)基本特征和質(zhì)量評價

14 項研究共入選病例85 119 例，其中POAF患者63 870 例，非POAF 患者21 249 例，CABG 后POAF 總發(fā)生率為33.27%。納入文獻(xiàn)的背景信息和基線資料分別見表1、表2。其中7 項研究[7-8,11,14-16,19]報告了POAF 和非POAF 兩類患者的術(shù)后早期死亡率；12 項研究[7-13,15-17,19-20]報告了兩類患者的術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率，4 項研究[9,18-20]報告了兩類患者術(shù)后遠(yuǎn)期心原性死亡率；分別有9 項研究[7-8,12,14-19]和3項研究[13,16,20]報告了兩類患者術(shù)后早期和術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中發(fā)生率；分別有4 項研究[7,12,15,17]和5 項研究[7,12,14-15,17]報告了兩類患者圍術(shù)期心肌梗死和術(shù)后早期腎功能衰竭的發(fā)生率；3 項研究[7,15,19]完整報告了兩類患者術(shù)后住院時間的情況。入選的14 項研究對POAF 的定義并不一致，多數(shù)研究將POAF 定義為術(shù)后住院期間或術(shù)后30 天以內(nèi)新發(fā)的房顫，具體見表1。NOS 量表的評分結(jié)果見表1，總共14 項研究中評分8 分1 項，7 分7 項，6 分6 項。

表1 14 篇納入文獻(xiàn)的背景信息

2.3 數(shù)據(jù)分析

2.3.1 異質(zhì)性分析及Meta 分析

2.3.1.1 POAF 患者和非POAF 患者術(shù)后早期及遠(yuǎn)期死亡率比較

術(shù)后早期死亡率比較：7 項相關(guān)研究[7-8,11,14-16,19]共納入10 384 例POAF 患者，其中術(shù)后早期死亡230 例，術(shù)后早期死亡率為2.22%；共納入28 023 例非POAF 患者，其中術(shù)后早期死亡384 例，術(shù)后早期死亡率為1.37%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：各研究間存在異質(zhì)性（χ2=20.03，P＜0.01，I2=70%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示（表3）：POAF患者術(shù)后早期死亡風(fēng)險高于非POAF患者（OR=2.21，95%CI：1.48～3.27，P＜0.01）。對研究對象＞2 000例和≤2 000 例的研究進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，研究對象例數(shù)是異質(zhì)性產(chǎn)生的原因（圖1），研究對象＞2 000例的研究報道的早期死亡風(fēng)險更高。

表2 14 篇納入文獻(xiàn)的基線資料匯總

表3 非POAF 患者和POAF 患者術(shù)后早期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥及死亡風(fēng)險比較的Meta 分析結(jié)果匯總

圖1 研究人群＞2 000 例和≤2 000 例研究中非POAF 患者和POAF 患者的術(shù)后早期死亡風(fēng)險比較森林圖

術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率比較：POAF 共納入18 546 例患者，其中術(shù)后遠(yuǎn)期死亡5 706 例，術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率為30.77%；非POAF 共納入57 649 例患者，術(shù)后遠(yuǎn)期死亡發(fā)生13 209 例，術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率為22.91%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：12 項[7-13,15-17,19-20]研究間存在異質(zhì)性（χ2=73.29，P＜0.001，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示（表3，圖2）：POAF 患者術(shù)后遠(yuǎn)期死亡率高于非POAF 患者（OR=1.73，95%CI：1.53～1.95，P＜0.001）。敏感度分析表明將納入的文獻(xiàn)逐一剔除后，觀察總效應(yīng)量不變，異質(zhì)性無明顯變化。

術(shù)后遠(yuǎn)期心原性死亡率比較：POAF 共納入3 287 例患者，其中術(shù)后遠(yuǎn)期心原性死亡發(fā)生540 例，術(shù)后遠(yuǎn)期心原性死亡率為16.43%；非POAF 共納入7 627 例患者，術(shù)后遠(yuǎn)期心原性死亡763 例，術(shù)后遠(yuǎn)期心原性死亡率為10.00%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：4 項[9,18-20]研究間存在異質(zhì)性（χ2=9.54，P=0.02，I2=69%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示（表3）：POAF 患者遠(yuǎn)期心原性死亡風(fēng)險高于非POAF 患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.91，95%CI：1.44～2.51，P＜0.01）。

2.3.1.2 兩組患者術(shù)后早期和遠(yuǎn)期腦卒中發(fā)生率的比較

術(shù)后早期腦卒中發(fā)生率比較：POAF 共納入17 306 例患者，其中術(shù)后早期腦卒中發(fā)生402 例，術(shù)后早期腦卒中發(fā)生率為2.32%；非POAF 共納入52 158 例患者，術(shù)后早期腦卒中發(fā)生568 例，術(shù)后早期腦卒中發(fā)生率為1.09%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：9 項[7,8,12,14-19]研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=7.31，P=0.50，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示（表3，圖3）：POAF 患者早期腦卒中發(fā)生率高于非POAF患者（OR=2.20，95%CI：1.93～2.50，P＜0.01）。

術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中發(fā)生率比較：POAF 共納入2 802 例患者，其中術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中發(fā)生291 例，術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中發(fā)生率為10.39%；非POAF 共納入7 495 例患者，術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中發(fā)生544 例，術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中發(fā)生率為7.26%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：3 項[13,16,20]研究間無明顯異質(zhì)性（χ2=1.51，P=0.47，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示（表3）：POAF 患者遠(yuǎn)期腦卒中風(fēng)險高于非POAF 患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.47，95%CI：1.27～1.71，P＜0.01）。

2.3.1.3 術(shù)后其他并發(fā)癥發(fā)生率比較

圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率比較：POAF 共納入11 654 例患者，其中發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死者105 例，發(fā)生率為0.90%；非POAF 共納入38 425 例患者，圍術(shù)期心肌梗死者274 例，發(fā)生率為0.71%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：4 項[7,12,15,17]研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=0.20，P=0.98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示（表3）：POAF患者圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率高于非POAF 患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.28，95%CI：1.02～1.61，P=0.03）。

圖2 非POAF 患者和POAF 患者術(shù)后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險比較的森林圖

圖3 非POAF 患者和POAF 患者術(shù)后早期腦卒中風(fēng)險比較的森林圖

術(shù)后早期腎功能衰竭發(fā)生率比較：POAF 共納入9 220 例患者，其中發(fā)生術(shù)后早期腎功能衰竭的患者488 例，發(fā)生率為5.29%；非POAF 共納入26 793 例患者，術(shù)后早期腎功能衰竭竭的患者486 例，發(fā)生率為1.81%。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：5 項[7,12,14-15,17]研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=2.13，P=0.55，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示（表3）：POAF 患者術(shù)后早期腎功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險明顯高于非POAF 患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.82，95%CI：2.48～3.20，P＜0.01）。

兩組患者術(shù)后住院時間比較：POAF 共納入5 749 例患者，非POAF 共納入14 455 例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：3 項[7,15,19]研究間不存在明顯的異質(zhì)性（χ2=2.69，P=0.26，I2=26%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。分析結(jié)果顯示（表3）：POAF 患者術(shù)后住院時間明顯長于非POAF 患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=2.53，95%CI：2.26～2.80，P＜0.01）。

2.3.2 發(fā)表偏倚

各項比較應(yīng)用漏斗圖及Begg's 檢驗分析發(fā)表偏倚；術(shù)后遠(yuǎn)期死亡、術(shù)后遠(yuǎn)期腦卒中、術(shù)后早期腦卒中、術(shù)后早期腎功能衰竭、圍術(shù)期心肌梗死，心因死亡等比較的漏斗圖均大體對稱，Begg's 檢驗P值均＞0.1，提示發(fā)表偏倚不明顯。術(shù)后早期死亡比較的漏斗圖不對稱，且Begg's 檢驗P值＜0.05，提示可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

本項Meta 分析納入了14 項觀察性研究，共涉及8.5 萬余例單純CABG 患者，術(shù)后POAF 發(fā)生率為33.27%。與非POAF 患者相比，POAF 患者早期腦卒中和全因死亡風(fēng)險均明顯增加（OR 分別為2.20及2.21，P均＜0.01），遠(yuǎn)期腦卒中風(fēng)險增加47.00%，遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險增加73.00%。另外，POAF 患者圍術(shù)期心肌梗死和術(shù)后早期腎功能衰竭的發(fā)生率也均高于無POAF 的患者，術(shù)后住院時間明顯延長。

我們發(fā)現(xiàn)，單純CABG 患者術(shù)后發(fā)生POAF 與早期和遠(yuǎn)期腦卒中和死亡的風(fēng)險增加顯著相關(guān)。目前研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)POAF 發(fā)生在手術(shù)后2～4 天內(nèi)[21]。急性房顫會增加左心耳附壁血栓形成的風(fēng)險，從而增加全身栓塞和腦卒中的風(fēng)險[22]。房顫更易發(fā)生在心功能差的患者，而心功能差的患者圍術(shù)期及遠(yuǎn)期死亡率也更高[23]。我們的研究結(jié)果與既往報道結(jié)果一致，表明發(fā)展為POAF 的患者術(shù)后早期及遠(yuǎn)期預(yù)后均較無POAF 的患者更差[23]。

研究表明心外科患者術(shù)后出現(xiàn)POAF 多數(shù)是自限性的[4]。在心臟外科手術(shù)中，心臟的直接操作、體外循環(huán)、手術(shù)切口引起的心房損傷以及局部炎癥均會導(dǎo)致心房傳導(dǎo)異常，從而可能導(dǎo)致POAF 的發(fā)生。在房顫的誘發(fā)因素得到控制后，出院前大多數(shù)會轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性心律[24]，但實際上POAF 可能是多因素的，而且更復(fù)雜。與未發(fā)生POAF 的患者相比，CABG 術(shù)后發(fā)生POAF 的患者心功能或基礎(chǔ)條件更差[2,25]。我們納入的研究中，發(fā)生POAF 的患者年齡更大，術(shù)前心力衰竭、腎功能衰竭、高血壓等合并癥比例要高于竇性心律的患者[8,10,17,20]，因此，即便是去除術(shù)中誘發(fā)因素，此類患者中導(dǎo)致POAF 發(fā)展的觸發(fā)因素很可能在術(shù)后仍然存在（例如，全身性因素和重要臟器合并癥），這會使房顫反復(fù)發(fā)作和遠(yuǎn)期腦卒中及死亡的風(fēng)險更高。

目前的研究表明，一些藥物如β 受體阻滯劑可抑制交感神經(jīng)興奮，減少異位心率的出現(xiàn)，從而降低CABG 后POAF 的發(fā)生[22]。而一旦發(fā)生POAF，則應(yīng)采取及時而積極的治療策略，可首先進(jìn)行藥物治療（胺碘酮或伊布利特）或電除顫，如果POAF 復(fù)發(fā)或持續(xù)存在，則需要進(jìn)行心率控制和肝素抗凝治療[7]。大型的前瞻性隊列研究也表明，這種策略可以降低術(shù)后腦卒中發(fā)生風(fēng)險[26]。

近些年發(fā)現(xiàn)，CABG 后POAF 的發(fā)生與炎性介質(zhì)和氧化應(yīng)激密切相關(guān)[27]。炎癥水平和氧化應(yīng)激的程度與術(shù)前狀態(tài)有關(guān)，亦與外科手術(shù)相關(guān)的應(yīng)激有關(guān)。冠心病患者的動脈粥樣硬化和炎癥之間有聯(lián)系密切，動脈粥樣硬化因此也被認(rèn)為是一種炎癥性疾病[28]。缺血性疾病誘發(fā)的心臟重構(gòu)能夠產(chǎn)生局部炎癥應(yīng)答，研究顯示，在急性心肌梗死后和心力衰竭患者中炎癥標(biāo)志物會升高，可能促進(jìn)了POAF 的發(fā)生[29]。由于冠心病患者動脈粥樣硬化導(dǎo)致的炎癥可能也是POAF 發(fā)生的來源之一，目前研究比較多的他汀類藥物被證實可以通過降血脂、抗炎和抗氧化應(yīng)激的作用來降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[28]。

本研究有幾個方面的局限性。首先，當(dāng)文獻(xiàn)檢索未能確定所有相關(guān)研究，Meta 分析可能會產(chǎn)生發(fā)表偏倚。我們在多個文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了徹底的搜索，爭取將這些風(fēng)險降到最低。第二，早期全因死亡率、遠(yuǎn)期全因死亡率存在明顯異質(zhì)性。當(dāng)我們限制在小樣本量（≤2 000 例患者）的研究中進(jìn)行分析時，異質(zhì)性的程度會降低，但是仍然可能會破壞結(jié)論的可靠性。另外，各項研究中POAF 和早期結(jié)果等具體的入選標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，可能導(dǎo)致了異質(zhì)性的發(fā)生。第三，盡管大多數(shù)POAF 可能是短暫的和自限性的，但仍可能存在持續(xù)性房顫。本Meta 分析中納入的研究未單獨報告陣發(fā)性房顫與持續(xù)性房顫，故無法進(jìn)行進(jìn)一步分析。此外，一些POAF 患者實際上可能在術(shù)前未認(rèn)識到存在陣發(fā)性房顫。因此，術(shù)后POAF 的診斷可能存在檢測偏倚。最后，所有研究均納入歐美國家人群，因此可能需要在亞洲或發(fā)展中國家人群中進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

總之，POAF 不僅與術(shù)后早期腦卒中和死亡風(fēng)險增加有關(guān)，而且與遠(yuǎn)期腦卒中和死亡風(fēng)險增加有關(guān)。由于POAF 患者腦卒中風(fēng)險增加，因此有必要在未來的研究中確定降低腦卒中風(fēng)險的最佳策略。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突