心房顫動(dòng)是臨床工作中最常見的心律失常，隨年齡的增加其發(fā)病率逐漸升高[1-2]。心房顫動(dòng)是腦卒中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與不伴心房顫動(dòng)者相比，心房顫動(dòng)患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高4～5 倍，且發(fā)生腦卒中的心房顫動(dòng)患者臨床預(yù)后更差，死亡率也更高[3]。高血壓也是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素[4]，當(dāng)心房顫動(dòng)患者合并高血壓，其臨床預(yù)后更差?？诜鼓幬镏委熆擅黠@降低心房顫動(dòng)患者缺血性腦卒中的發(fā)生率，近年來新型口服抗凝藥達(dá)比加群使用越來越廣泛，療效得到臨床試驗(yàn)的證明[5]。傳統(tǒng)抗凝藥物華法林只有＜1%通過腎臟代謝，而達(dá)比加群80%通過腎臟代謝[6]，故嚴(yán)重腎功能不全即估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）或透析患者禁用達(dá)比加群。既往研究發(fā)現(xiàn)，在慢性腎臟病患者中腎損傷[7]即eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）與出血事件相關(guān)[8]，但未明確eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）是否為出血事件的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究通過分析前瞻性觀察隊(duì)列研究即達(dá)比加群抗凝治療的非干預(yù)臨床隊(duì)列研究（臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào):NCT02414035）的人群資料，探索服用達(dá)比加群的老年高血壓伴非瓣膜性心房顫動(dòng)患者eGFR 與出血事件的關(guān)系，評(píng)估在臨床應(yīng)用中達(dá)比加群致大出血及致死性出血事件或其他出血事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)與監(jiān)測出血事件的必要性。

1 資料與方法

研究對(duì)象和分組：本研究數(shù)據(jù)來源于達(dá)比加群抗凝治療的非干預(yù)臨床隊(duì)列研究，該研究于2015 年2 月至2017 年12 月在全國12 家醫(yī)院非選擇性、連續(xù)納入首次服用達(dá)比加群（110 mg，2 次/d）的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者。共篩選出528 例年齡≥60 歲并伴有高血壓的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，根據(jù)患者的eGFR 值分為兩組：eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）組（n=433）和eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2） 組（n=95）。本研究通過南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，所有患者均簽署知情同意書。

研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 周歲；（2）確診患有非瓣膜性心房顫動(dòng)（2014 年美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心律學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)管理指南中心房顫動(dòng)的定義[9]），其中心房顫動(dòng)患者的CHAS2DS2-VASc 評(píng)分至少為1 分，或確診患有肺栓塞或深靜脈血栓（2014 歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性肺栓塞診斷和治療指南[10]）；（3）接受臨床醫(yī)師開具的達(dá)比加群處方；（4）滿足相應(yīng)給藥方案的治療周期數(shù)；（5）6 個(gè)月內(nèi)隨訪資料完整者。

研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心房顫動(dòng)患者出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）；（2）近期（＜1 年）發(fā)生ACS 患者出現(xiàn)新發(fā)心房顫動(dòng)；（3）14 d 內(nèi)發(fā)生的腦卒中；（4） 嚴(yán)重肝功能不全，影響基線凝血功能；（5）嚴(yán)重腎功能不全[eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）]或透析患者；（6） 對(duì)觀察結(jié)果可能產(chǎn)生影響的慢性疾?。ㄈ纾? 次復(fù)查尿常規(guī)顯示隱血至少有1 個(gè)“+”）；（7）活動(dòng)性胃或十二指腸潰瘍，腸道腫瘤，泌尿系統(tǒng)病變，血液系統(tǒng)疾?。唬?）臨床應(yīng)用時(shí)警惕CYP3A4 和P 糖蛋白抑制劑（如克拉霉素）、P 糖蛋白（如奎尼丁、胺碘酮、易博定）、CYP3A4 和P 糖蛋白誘導(dǎo)劑（利福平、泮托拉唑）、非甾體類抗炎藥（如阿司匹林、萘普生、雙氯芬酸）、抗血小板藥（氯吡格雷等）等藥物同時(shí)服用；（9）酒精或藥物濫用史；（10）目前參與有關(guān)研究性藥物或醫(yī)療器械的任何臨床試驗(yàn)。

一般臨床資料收集：收集患者的基本資料（年齡、性別、身高、體重等）、實(shí)驗(yàn)室檢查包括生化檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能）、凝血功能指標(biāo)[凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血因子IIa、Xa、蝰蛇毒凝血酶原時(shí)間（ECT）]等。

相關(guān)定義：高血壓：既往有高血壓病史，或服用降壓藥物，或非同日3 次測量血壓的平均收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg。體重指數(shù)（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。eGFR 根據(jù)CKD-EPI[11]公式計(jì)算，按臨床切 點(diǎn) 分eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）和eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2），其中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）為腎損傷[7]。大出血事件需符合以下至少1 項(xiàng)指標(biāo)：（1）血紅蛋白下降大于2.0 g/L；（2）輸2 U 濃縮紅細(xì)胞；（3）在重要部位或者器官（眼內(nèi)、顱內(nèi)、腹腔、心包腔）的癥狀性出血。輕微出血事件：不能定義為大出血事件的出血事件，如：血尿癥，胃腸道出血[大便潛血（+）]，鼻衄或鼻出血，咯血或咳血，關(guān)節(jié)腔出血，牙齦出血，皮膚出血點(diǎn)、瘀斑，其他未做特殊說明的出血。

隨訪方法：對(duì)所有入選患者均進(jìn)行1、3、6個(gè)月門診隨訪。告知患者按時(shí)間點(diǎn)來復(fù)查，同時(shí)提前一周打電話告知他們來復(fù)查，門診填寫問卷，收集血生化結(jié)果；由本次研究項(xiàng)目組專門的醫(yī)生根據(jù)患者自述及化驗(yàn)結(jié)果判定事件。所有參與者均需隨訪6 個(gè)月，除非其自行停用達(dá)比加群或發(fā)生大出血事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用基于R 語言設(shè)計(jì)的易侕統(tǒng)計(jì)軟件（R; www.empowerstats.com; X&Y Solutions,Inc,美國）及SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。將單因素中P＜0.05 及其他有臨床意義的變量代入Cox 風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析。采用廣義加性模型（GAM）和平滑曲線擬合（penalized spline method） 對(duì)eGFR與出血事件的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有入選患者的一般情況

528 例患者的平均年齡為（71.49±7.09）歲，其中男性271 例 （51.33%）；eGFR 平均值為（76.17±16.07）ml/（min·1.73 m2），其中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）有95 例（17.99%）；陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者240 例（45.45%）。

2.2 兩組患者的基線資料比較（表1）

與eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）組相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組患者的年齡較大，HAS-BLEED 出血評(píng)分和CHA2DS2-VASc 評(píng)分較小，發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病、心力衰竭、持續(xù)性心房顫動(dòng)比例較高，服用利尿劑、地高辛的比例較高；而發(fā)生陣發(fā)性心房顫動(dòng)的比例較低，服用胺碘酮的比例較低，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.3 528 例患者的出血事件發(fā)生情況

528 例患者中，出血事件發(fā)生率為11.36%（60/528），均為輕微出血事件。進(jìn)一步針對(duì)468 例未發(fā)生出現(xiàn)事件者和60 例發(fā)生出血事件者進(jìn)行的分析結(jié)果顯示（表2）：（1）按eGFR 區(qū)分：eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組和eGFR ≥60 ml/（min·1.73 m2）組出血事件發(fā)生率分別為20.00% （19/95）和9.47%（41/433），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；（2）按年齡區(qū)分：年齡＜65 歲者、年齡65～75 歲者、年齡≥75 歲者的出血事件發(fā)生率分別為7.14%（8/112）、9.29% （25/269）和18.37%（27/147），兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（3）按性別區(qū)分：男性和女性的出血事件分別為10.70% （29/271）和12.06% （31/257），兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 eGFR 和出血事件的多因素Cox 回歸分析（表3）

以是否出血為因變量，以eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）、性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI、心力衰竭、、腦卒中史、糖尿病、胃腸道疾病、氯吡格雷為自變量，進(jìn)行Cox 回歸分析，結(jié)果顯示：與eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）組相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組患者3 個(gè)月出血風(fēng)險(xiǎn)增加107%（HR=2.07，95%CI:1.14～3.78）；與年齡＜65 歲患者相比，年齡≥75 歲患者發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加152% （HR=2.52，95%CI:1.07～5.93）。調(diào)整性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、心力衰竭、腦卒中史、糖尿病、胃腸道疾病、氯吡格雷，對(duì)eGFR 和出血進(jìn)行平滑曲線擬合（圖1），結(jié)果顯示，eGFR 與出血事件呈線性關(guān)系 （P=0.0216），即隨著eGFR下降，出血風(fēng)險(xiǎn)越高。

表2 不同性別、年齡、eGFR 患者中發(fā)生和未發(fā)生出血事件者比較[例(%)]

表3 eGFR 和出血事件的多因素Cox 回歸分析

圖1 eGFR 與出血事件的曲線擬合

3 討論

本研究結(jié)果表明，與eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）組相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組患者年齡更大，且多因素分析結(jié)果表明：與年齡＜65歲患者相比，年齡≥75 歲患者發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)增加152%（HR=2.52,95%CI:1.07～5.93），提示腎損傷的老年高血壓伴非瓣膜性心房顫動(dòng)患者有較高出血風(fēng)險(xiǎn)。由于達(dá)比加群主要經(jīng)腎臟排泄，所以在腎功能不全即eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）的患者中，達(dá)比加群排泄減少，導(dǎo)致患者體內(nèi)達(dá)比加群血藥濃度升高，故輕微出血風(fēng)險(xiǎn)增加。與eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）組相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組服用地高辛者較多，地高辛是強(qiáng)心苷類藥物，在臨床上常用于心力衰竭的治療[12]，因?yàn)閑GFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組的心力衰竭患者較多，故服用地高辛的較多。胺碘酮常用于陣發(fā)性心心房顫動(dòng)人群[13]。與此同時(shí)該組患者中陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者較少故服用胺碘酮較少。

Bonde 等[14]對(duì)101 752 例服用華法林的心房顫動(dòng)患者隨訪時(shí)間15 年，發(fā)現(xiàn)服用華法林的心房顫動(dòng)患者隨著eGFR 下降出血風(fēng)險(xiǎn)越大，eGFR＜15 ml/（min·1.73 m2）患者的出血風(fēng)險(xiǎn)是eGFR ≥90 ml/（min·1.73 m2）患者的30.60 倍。Wieloch 等[15]利用瑞典質(zhì)量抗凝登記的隊(duì)列研究中2008 年的人群資料，納入3 536 例服用華法林的患者，結(jié)果顯示，與eGFR＞30 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）組的出血風(fēng)險(xiǎn)增加170%（HR=2.7,95%CI：1.5～4.9），與eGFR＞45 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜45 ml/（min·1.73 m2）組的出血風(fēng)險(xiǎn)增加100% （HR=2.0,95%CI:1.2～2.3），與eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）相比，eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組增加70%的出血風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.7,95%CI:0.9～2.9）[15]，與本研究結(jié)論一致。

既往研究表明出血評(píng)分越高，出血風(fēng)險(xiǎn)越高[16-17]，而本研究中eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）組患者HAS-BLED 評(píng)分、CHA2DS2-VASc 評(píng)分雖然較低，但與eGFR≥60 ml/（min·1.73 m2）組患者相比，其3 個(gè)月出血風(fēng)險(xiǎn)卻增加了107%，提示eGFR 是出血事件的獨(dú)立預(yù)測因子。

本研究的優(yōu)勢在于：（1）所有受試者服用110 mg劑量的達(dá)比加群，而不是150 mg 劑量的達(dá)比加群。原因如下：首先，在RE-LY 試驗(yàn)[18-19]中，與劑量為110 mg 的達(dá)比加群相比，150 mg 的達(dá)比加群在進(jìn)一步降低亞洲患者的缺血性腦卒中和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)方面無明顯優(yōu)勢。其次，與非亞洲人相比，亞洲人平均體重較低，平均BMI 較低[20]。因此，110 mg劑量的達(dá)比加群應(yīng)該更適合中國人群。（2）本研究eGFR 的公式使用了CKD-EPI 方程，未使用以往的MDRD 研究方程，因MDRD 研究方程是在患有慢性腎臟病的人群中開發(fā)的，其主要局限性是在較高水平上測量的eGFR（偏倚）的不精確和系統(tǒng)性低估[21]。CKD-EPI 方程是基于血清肌酐的新估算方程，該方程與eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）時(shí)的 MDRD 研究方程一樣準(zhǔn)確，并且在更高 eGFR 時(shí)更準(zhǔn)確[12]。

本研究局限性在于使用基線 eGFR 值對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，未考慮到eGFR 值的變化情況。另外，由于達(dá)比加群藥物動(dòng)力學(xué)作用,我們排除了eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）患者，所以在本研究無法比較腎衰患者與腎功能正?；颊叩某鲅L(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究提示，服用達(dá)比加群的老年高血壓伴非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腎損傷時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，故應(yīng)該密切監(jiān)測該類患者的腎功能，以避免發(fā)生出血而停藥。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突