曹欣華，韓麗飛，呂建鑫，胡浩霖，張亞男

0 引言

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)2019年公布的數(shù)據(jù)顯示乳腺癌的發(fā)病率仍呈緩慢上升趨勢(shì)[1]。乳腺癌的發(fā)生是多種因素長(zhǎng)期作用的結(jié)果，目前其發(fā)病原因尚不完全明確。既往研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌家族史被認(rèn)為是乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，有乳腺癌家族史的人群中乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有乳腺癌家族史的人群的1.8～3.9倍[2]。鑒于家族成員有相似的遺傳易感性且有相似的環(huán)境暴露因素，傳統(tǒng)觀念中，惡性腫瘤家族史（family history of malignant neoplasms,MN-FH）也被認(rèn)為是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。然而目前各種不同類(lèi)型的惡性腫瘤家族史對(duì)乳腺癌的生物學(xué)影響尚無(wú)大規(guī)模的報(bào)道。本研究通過(guò)回顧性研究東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院乳腺中心手術(shù)的乳腺癌患者的臨床病理資料，擬探討MN-FH與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2018年12月于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院因乳腺癌行手術(shù)治療的女性患者病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受手術(shù)治療且術(shù)后病理明確為浸潤(rùn)性乳腺癌；（2）術(shù)前未接受新輔助治療；（3）有完整的惡性腫瘤家族史相關(guān)信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)診斷為非乳腺癌（如乳腺?gòu)浡驜細(xì)胞淋巴瘤）或者乳腺原位癌；（2）明確有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)前接受新輔助治療；（4）無(wú)完整的惡性腫瘤家族史相關(guān)信息。所有患者均知情同意。

MN-FH均以患者自述或患者配偶或其成年子女的描述為依據(jù)，并要求確認(rèn)既往病歷或病理報(bào)告單，不能提供者由單獨(dú)調(diào)查人員通過(guò)電話(huà)隨訪(fǎng)患有惡性腫瘤的家屬或其家庭成員以確認(rèn)病史。MN-FH陽(yáng)性是指兩代之內(nèi)有血緣關(guān)系的一位或多位親屬患有惡性腫瘤。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用兩樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較用雙側(cè)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有無(wú)MN-FH的兩組患者一般情況對(duì)比

本研究中共納入417例患者，有MN-FH者67例（16.1%），其中有乳腺癌家族史者27例，其他惡性腫瘤家族史者40例（肺癌11例、胃癌10例，結(jié)直腸癌5例、食管癌3例、肝癌3例、宮頸癌2例、其他6例：鼻咽癌、胰腺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、白血病各1例）。無(wú)MN-FH者350例（83.9%）。兩組患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 有無(wú)MN-FH的乳腺癌患者一般臨床特征比較Table 1 Comparison of clinicopathological features between breast cancer patients with or without MN-FH

2.2 MN-FH與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系

有MN-FH的患者較無(wú)MN-FH的患者有更高比例的脈管癌栓（P=0.046）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.023），腫瘤更易表現(xiàn)為ER陰性（P=0.025）、PR陰性（P=0.031）和HER2陽(yáng)性（P=0.041）。兩組患者的腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、神經(jīng)侵犯、TNM分期、Ki67、有無(wú)合并其他腫瘤等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。將MN-FH分為乳腺癌家族史和其他惡性腫瘤家族史，進(jìn)一步與無(wú)MN-FH的患者進(jìn)行比較。有乳腺癌家族史的患者較無(wú)MN-FH的患者有更晚的腫瘤分期（P=0.011）。兩組患者分子分型中，進(jìn)一步采用χ2分割法計(jì)算，Luminal型和HER2擴(kuò)增型、Luminal型和三陰性之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），HER2擴(kuò)增型和三陰性?xún)山M之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有乳腺癌家族史的患者中HER2擴(kuò)增型和三陰性的比例達(dá)44.4%。其他惡性腫瘤家族史的患者較無(wú)MN-FH的患者有更高比例的脈管癌栓（P=0.036）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.034），而其他病理參數(shù)如ER、PR、HER2等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

乳腺癌嚴(yán)重威脅女性生命健康，目前是女性惡性腫瘤的發(fā)病首位，女性惡性腫瘤死亡的第二位[1]。早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌能夠延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，改善患者的生存質(zhì)量。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)自身健康的不斷重視，定期篩查成為乳腺癌防范的重要一步。腫瘤的發(fā)生是內(nèi)外因素相互作用的結(jié)果，具有一定的遺傳基礎(chǔ)。惡性腫瘤家族史是臨床中病史采集的重要部分，傳統(tǒng)意義上認(rèn)為腫瘤家族史一定程度地代表了遺傳傾向。既往的多項(xiàng)研究表明，乳腺癌家族史是乳腺癌發(fā)病的明確危險(xiǎn)因素[2-3]。而除乳腺癌以外的其他惡性腫瘤家族史對(duì)乳腺癌的發(fā)病及生物學(xué)特征的影響目前尚不十分明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者有MN-FH的比例為16.1%，MN-FH相關(guān)的腫瘤主要為乳腺癌、肺癌和胃癌。而Chikman等的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中有家族史的比例為23.1%[4]。造成這種差異的原因（如地理環(huán)境因素、文化因素等）應(yīng)在未來(lái)的研究中進(jìn)一步分析討論。有無(wú)MN-FH兩組患者的腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)、神經(jīng)侵犯、TNM分期、Ki67、有無(wú)合并其他腫瘤等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），無(wú)乳腺癌家族史的患者合并其他腫瘤的比例為2.6%。Arpino等[5]回顧性研究也發(fā)現(xiàn)有乳腺癌家族史的患者與沒(méi)有乳腺癌家族史的患者相比，兩組腫瘤直徑、組織學(xué)分級(jí)及Ki67差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有乳腺癌家族史的患者合并其他腫瘤的比例為1%，無(wú)乳腺癌家族史的患者合并其他腫瘤的比例為2%，與本研究結(jié)果類(lèi)似。

表2 MN-FH與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系Table 2 Relation between MN-FH and clinicopathological features of breast cancer patients

本研究還發(fā)現(xiàn)，有MN-FH的患者有更高比例的脈管癌栓（P=0.046）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.023）。脈管癌栓陽(yáng)性是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[6]。既往研究表明，脈管癌栓陽(yáng)性的患者往往預(yù)后更差[7-8]。本研究脈管癌栓的檢出率為18.2%，與既往研究報(bào)道的9%～50%相符[9]。本研究中，有MN-FH的患者腫瘤更易表現(xiàn)為ER陰性（P=0.025）、PR陰性（P=0.031）和HER2陽(yáng)性（P=0.041），有乳腺癌家族史的患者中HER2擴(kuò)增型和三陰性的比例達(dá)44.4%，腫瘤更易表現(xiàn)為三陰性和HER2擴(kuò)增型（P=0.010）。陳曉芬[10]發(fā)現(xiàn)家族性乳腺癌與散發(fā)性乳腺癌中三陰性乳腺癌的比例分別為22.9%和7.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Barnard等研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌和乳腺癌家族史有較強(qiáng)的聯(lián)系[11]。王璟等[12]的Meta分析綜合39篇文獻(xiàn)結(jié)果，也發(fā)現(xiàn)乳腺癌家族史或腫瘤家族史都與乳腺癌發(fā)病中等相關(guān)。

目前明確的家族性乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)有BRCA基因的突變，鄧偉偉等的meta分析發(fā)現(xiàn)有BRCA1和BRCA2基因突變的乳腺癌患者總生存低于非攜帶者[13]。本研究?jī)H僅比較了有無(wú)MN-FH兩組患者病理特征差異和不同家族史對(duì)乳腺癌患者臨床病理因素的影響，但造成這種現(xiàn)象的具體原因仍不明確，后續(xù)我們將進(jìn)一步進(jìn)行探索研究，從分子生物學(xué)的層面分析造成這種不同的原因，比如易感基因和（或）抑癌基因突變、基因組拷貝數(shù)變異等[14]。同時(shí)，我們將繼續(xù)對(duì)這部分患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，收集這些患者的生存數(shù)據(jù)，進(jìn)一步明確MNFH對(duì)乳腺癌患者生存的影響。

總之，本研究結(jié)果表明有MN-FH患者更易出現(xiàn)脈管癌栓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤更容易表現(xiàn)為ER陰性、PR陰性或HER2陽(yáng)性。臨床上我們應(yīng)加重視這類(lèi)患者的綜合治療和全程管理。對(duì)于有惡性腫瘤家族史的人群，也應(yīng)盡早進(jìn)行乳腺鉬靶的篩查，做到早期診斷、早期治療。