曹欣華，韓麗飛，呂建鑫，胡浩霖，張亞男

0 引言

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，美國癌癥協(xié)會2019年公布的數(shù)據(jù)顯示乳腺癌的發(fā)病率仍呈緩慢上升趨勢[1]。乳腺癌的發(fā)生是多種因素長期作用的結(jié)果，目前其發(fā)病原因尚不完全明確。既往研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌家族史被認(rèn)為是乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，有乳腺癌家族史的人群中乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是沒有乳腺癌家族史的人群的1.8～3.9倍[2]。鑒于家族成員有相似的遺傳易感性且有相似的環(huán)境暴露因素，傳統(tǒng)觀念中，惡性腫瘤家族史（family history of malignant neoplasms,MN-FH）也被認(rèn)為是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。然而目前各種不同類型的惡性腫瘤家族史對乳腺癌的生物學(xué)影響尚無大規(guī)模的報(bào)道。本研究通過回顧性研究東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院乳腺中心手術(shù)的乳腺癌患者的臨床病理資料，擬探討MN-FH與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2018年12月于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院因乳腺癌行手術(shù)治療的女性患者病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受手術(shù)治療且術(shù)后病理明確為浸潤性乳腺癌；（2）術(shù)前未接受新輔助治療；（3）有完整的惡性腫瘤家族史相關(guān)信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理組織學(xué)診斷為非乳腺癌（如乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤）或者乳腺原位癌；（2）明確有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）術(shù)前接受新輔助治療；（4）無完整的惡性腫瘤家族史相關(guān)信息。所有患者均知情同意。

MN-FH均以患者自述或患者配偶或其成年子女的描述為依據(jù)，并要求確認(rèn)既往病歷或病理報(bào)告單，不能提供者由單獨(dú)調(diào)查人員通過電話隨訪患有惡性腫瘤的家屬或其家庭成員以確認(rèn)病史。MN-FH陽性是指兩代之內(nèi)有血緣關(guān)系的一位或多位親屬患有惡性腫瘤。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用兩樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較用雙側(cè)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有無MN-FH的兩組患者一般情況對比

本研究中共納入417例患者，有MN-FH者67例（16.1%），其中有乳腺癌家族史者27例，其他惡性腫瘤家族史者40例（肺癌11例、胃癌10例，結(jié)直腸癌5例、食管癌3例、肝癌3例、宮頸癌2例、其他6例：鼻咽癌、胰腺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、白血病各1例）。無MN-FH者350例（83.9%）。兩組患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 有無MN-FH的乳腺癌患者一般臨床特征比較Table 1 Comparison of clinicopathological features between breast cancer patients with or without MN-FH

2.2 MN-FH與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系

有MN-FH的患者較無MN-FH的患者有更高比例的脈管癌栓（P=0.046）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.023），腫瘤更易表現(xiàn)為ER陰性（P=0.025）、PR陰性（P=0.031）和HER2陽性（P=0.041）。兩組患者的腫瘤直徑、組織學(xué)分級、神經(jīng)侵犯、TNM分期、Ki67、有無合并其他腫瘤等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。將MN-FH分為乳腺癌家族史和其他惡性腫瘤家族史，進(jìn)一步與無MN-FH的患者進(jìn)行比較。有乳腺癌家族史的患者較無MN-FH的患者有更晚的腫瘤分期（P=0.011）。兩組患者分子分型中，進(jìn)一步采用χ2分割法計(jì)算，Luminal型和HER2擴(kuò)增型、Luminal型和三陰性之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），HER2擴(kuò)增型和三陰性兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有乳腺癌家族史的患者中HER2擴(kuò)增型和三陰性的比例達(dá)44.4%。其他惡性腫瘤家族史的患者較無MN-FH的患者有更高比例的脈管癌栓（P=0.036）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.034），而其他病理參數(shù)如ER、PR、HER2等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

3 討論

乳腺癌嚴(yán)重威脅女性生命健康，目前是女性惡性腫瘤的發(fā)病首位，女性惡性腫瘤死亡的第二位[1]。早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌能夠延長患者的生存時(shí)間，改善患者的生存質(zhì)量。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對自身健康的不斷重視，定期篩查成為乳腺癌防范的重要一步。腫瘤的發(fā)生是內(nèi)外因素相互作用的結(jié)果，具有一定的遺傳基礎(chǔ)。惡性腫瘤家族史是臨床中病史采集的重要部分，傳統(tǒng)意義上認(rèn)為腫瘤家族史一定程度地代表了遺傳傾向。既往的多項(xiàng)研究表明，乳腺癌家族史是乳腺癌發(fā)病的明確危險(xiǎn)因素[2-3]。而除乳腺癌以外的其他惡性腫瘤家族史對乳腺癌的發(fā)病及生物學(xué)特征的影響目前尚不十分明確。

本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者有MN-FH的比例為16.1%，MN-FH相關(guān)的腫瘤主要為乳腺癌、肺癌和胃癌。而Chikman等的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中有家族史的比例為23.1%[4]。造成這種差異的原因（如地理環(huán)境因素、文化因素等）應(yīng)在未來的研究中進(jìn)一步分析討論。有無MN-FH兩組患者的腫瘤直徑、組織學(xué)分級、神經(jīng)侵犯、TNM分期、Ki67、有無合并其他腫瘤等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），無乳腺癌家族史的患者合并其他腫瘤的比例為2.6%。Arpino等[5]回顧性研究也發(fā)現(xiàn)有乳腺癌家族史的患者與沒有乳腺癌家族史的患者相比，兩組腫瘤直徑、組織學(xué)分級及Ki67差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有乳腺癌家族史的患者合并其他腫瘤的比例為1%，無乳腺癌家族史的患者合并其他腫瘤的比例為2%，與本研究結(jié)果類似。

表2 MN-FH與乳腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系Table 2 Relation between MN-FH and clinicopathological features of breast cancer patients

本研究還發(fā)現(xiàn)，有MN-FH的患者有更高比例的脈管癌栓（P=0.046）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.023）。脈管癌栓陽性是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[6]。既往研究表明，脈管癌栓陽性的患者往往預(yù)后更差[7-8]。本研究脈管癌栓的檢出率為18.2%，與既往研究報(bào)道的9%～50%相符[9]。本研究中，有MN-FH的患者腫瘤更易表現(xiàn)為ER陰性（P=0.025）、PR陰性（P=0.031）和HER2陽性（P=0.041），有乳腺癌家族史的患者中HER2擴(kuò)增型和三陰性的比例達(dá)44.4%，腫瘤更易表現(xiàn)為三陰性和HER2擴(kuò)增型（P=0.010）。陳曉芬[10]發(fā)現(xiàn)家族性乳腺癌與散發(fā)性乳腺癌中三陰性乳腺癌的比例分別為22.9%和7.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Barnard等研究發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌和乳腺癌家族史有較強(qiáng)的聯(lián)系[11]。王璟等[12]的Meta分析綜合39篇文獻(xiàn)結(jié)果，也發(fā)現(xiàn)乳腺癌家族史或腫瘤家族史都與乳腺癌發(fā)病中等相關(guān)。

目前明確的家族性乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)有BRCA基因的突變，鄧偉偉等的meta分析發(fā)現(xiàn)有BRCA1和BRCA2基因突變的乳腺癌患者總生存低于非攜帶者[13]。本研究僅僅比較了有無MN-FH兩組患者病理特征差異和不同家族史對乳腺癌患者臨床病理因素的影響，但造成這種現(xiàn)象的具體原因仍不明確，后續(xù)我們將進(jìn)一步進(jìn)行探索研究，從分子生物學(xué)的層面分析造成這種不同的原因，比如易感基因和（或）抑癌基因突變、基因組拷貝數(shù)變異等[14]。同時(shí)，我們將繼續(xù)對這部分患者進(jìn)行隨訪，收集這些患者的生存數(shù)據(jù)，進(jìn)一步明確MNFH對乳腺癌患者生存的影響。

總之，本研究結(jié)果表明有MN-FH患者更易出現(xiàn)脈管癌栓和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤更容易表現(xiàn)為ER陰性、PR陰性或HER2陽性。臨床上我們應(yīng)加重視這類患者的綜合治療和全程管理。對于有惡性腫瘤家族史的人群，也應(yīng)盡早進(jìn)行乳腺鉬靶的篩查，做到早期診斷、早期治療。