王 哲 孫 東

作者單位：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院小兒外科 (山東省濟南市，250012)

骨髓炎是由細菌感染骨髓、骨皮質(zhì)和骨膜引起的炎癥性疾病，急性起病時表現(xiàn)為高熱、局部紅腫熱痛，轉(zhuǎn)為慢性骨髓炎時局部潰破、流膿、有死骨或空洞形成。治療上急性期以應(yīng)用足量敏感的抗生素、膿腫形成時切開引流為主；慢性期以手術(shù)清除死骨為主，輔以敏感抗生素治療。萬古霉素作為臨床抗生素治療的“最后一道屏障”，在骨關(guān)節(jié)感染的治療中有廣泛的應(yīng)用，長時間應(yīng)用，尤其在3周以后會出現(xiàn)伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)綜合征，該病在藥物說明書中已明確指出，但其發(fā)生率低，臨床醫(yī)生未予重視。本文介紹一例慢性骨髓炎患兒長期應(yīng)用萬古霉素治療后出現(xiàn)反復(fù)高熱，同時血液及影像學(xué)檢查未能提示相符的感染表現(xiàn)，符合DRESS綜合征的臨床診斷，對臨床有一定的借鑒意義，現(xiàn)報道如下。

患兒，男，14歲，因“右側(cè)髖關(guān)節(jié)疼痛1個月，加重伴發(fā)熱2周”于2018年11月10日就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院小兒外科，入院前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行血培養(yǎng)提示金黃色葡萄球菌感染(未見報告)，給予青霉素及頭孢類抗生素治療，效果欠佳。入院體格檢查：患兒一般情況尚可，營養(yǎng)狀況良好，發(fā)育正常，全身皮膚黏膜無黃染及出血點，頭頸、雙肺、心臟、腹部查體無異常，右下肢無畸形，無靜脈曲張，無杵狀指，無浮腫；右側(cè)髖關(guān)節(jié)處無紅腫，皮膚溫度稍高，右側(cè)腹股溝處壓痛(+)，大轉(zhuǎn)子叩擊痛明顯，髖關(guān)節(jié)屈伸旋轉(zhuǎn)活動明顯受限，4字實驗(+)。入院當(dāng)天血液檢查結(jié)果：超敏C反應(yīng)蛋白111.96 mg/L，白細胞 19.05×109/L(中性粒細胞71.70%，淋巴細胞17.60%，單核細胞9.80%，嗜酸性粒細胞0.30%，嗜堿性粒細胞0.60%)，血沉68 mm/h， MRI檢查結(jié)果(圖1)提示右側(cè)髂骨及髖臼骨髓水腫并周圍軟組織腫脹，右側(cè)髖關(guān)節(jié)腔及周圍滑囊積液，給予萬古霉素500 mg 8 h一次靜脈滴注治療。

入院第1～5 天：體溫波動于35.5～39.0℃，第5天血液檢查結(jié)果：超敏C反應(yīng)蛋白69.68 mg/L，白細胞20.94×109/L(中性粒細胞胞0.60%)，血沉85 mm/h。

入院第6～10天：體溫波動在36.0～39.4℃，第7天時，患兒出現(xiàn)咳嗽及咳痰。胸部CT提示雙肺紋理增多，右肺可見兩個泡狀影，左肺見數(shù)個軟組織密度團塊，最大2.4 cm×2.2 cm，雙肺存在索條影及小斑片，左側(cè)胸腔積液。

入院第11～21天：體溫波動在36.0～39.4℃，在應(yīng)用萬古霉素第11天時，復(fù)查血液指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白38.68 mg/L，白細胞 5.37×109/L(中性粒細胞64.30%，淋巴細胞24.00%，單核細胞9.50%，嗜酸性粒細胞1.50%，嗜堿性粒細胞0.70%)，血沉98 mm/h；骨髓穿刺結(jié)果：粒系增生活躍，比值偏高，考慮為炎性骨髓象。入院14 d后復(fù)查MRI(圖2)提示右側(cè)髂骨及髖臼骨髓水腫并周圍軟組織感染，髖關(guān)節(jié)腔及滑囊積液較前略有改善。

在應(yīng)用萬古霉素治療第21天，患兒出現(xiàn)全身散在多發(fā)的紅色皮疹(圖3)，同時咳嗽、咳痰癥狀加重，伴有持續(xù)高熱，最高體溫39.6℃。查體：全身散在多發(fā)紅色皮疹，平均大小約0.1 cm×0.1 cm，無皮膚破潰及出血點，雙肺呼吸音增粗，可聞及少量濕啰音，右側(cè)腹股溝區(qū)壓痛及大轉(zhuǎn)子處壓痛叩擊痛較前改善，右側(cè)髖關(guān)節(jié)屈伸(10°～50°)旋轉(zhuǎn)(內(nèi)旋45°～外旋45°)活動改善。實驗室檢查：抗肺炎支原體抗體(MP-Ab) 1∶40，抗結(jié)核抗體(TB-Ab)陰性，感染T細胞監(jiān)測(ESAT-6/CFP10)陰性，風(fēng)濕免疫系列陰性，半乳甘露聚糖血清指數(shù)陰性。同時復(fù)查血液指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白7.35 mg/L，白細胞 2.19×109/L(中性粒細胞73.40%，淋巴細胞17.40%，單核細胞5.50%，嗜酸性粒細胞3.20%，嗜堿性粒細胞0.50%)，血沉19 mm/h，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT) 392 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，AST) 349 U/L，γ-谷丙?；D(zhuǎn)肽酶119 U/L；胸部CT檢查結(jié)果(圖4、圖5)提示雙肺下葉見小片狀密度增高影，部分內(nèi)見空洞，右肺下葉見薄壁透光區(qū)，左側(cè)胸膜增厚。在應(yīng)用萬古霉素治療第25天時停用。

入院第26～32天：患兒體溫波動于36.0～36.7℃，在停用萬古霉素的第2天，患兒的咳嗽、咳痰及皮疹癥狀有所改善。體格檢查：全身皮膚黏膜無黃染、瘀斑、皮疹及出血點，雙肺呼吸音略粗，未聞及干濕性啰音，右側(cè)髖關(guān)節(jié)處無紅腫，皮溫正常，右腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大，腹股溝及大轉(zhuǎn)子處壓痛(-)，無明顯叩擊痛，髖關(guān)節(jié)屈伸旋轉(zhuǎn)活動好，4字實驗(-)。復(fù)查血液指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白1.65 mg/L，白細胞 6.60×109/L(中性粒細胞30.70%，淋巴細胞55.30%，單核細胞8.20%，嗜酸性粒細胞5.20%，嗜堿性粒細胞0.47%)。復(fù)查MRI(圖6)提示右側(cè)髂骨及髖臼骨髓水腫并周圍軟組織感染，髖關(guān)節(jié)腔及滑囊積液較前明顯改善。

在停用萬古霉素第5天，患兒皮疹完全消退，體溫恢復(fù)正常(圖7)，咳嗽及咳痰癥狀較前明顯減輕。再次復(fù)查血液指標(biāo)(圖8)：超敏C反應(yīng)蛋白0.85 mg/L，白細胞7.13×109/L(中性粒細胞42.70%，淋巴細胞32.00%，單核細胞12.60%，嗜酸性粒細胞11.60%，嗜堿性粒細胞1.10%)，血沉9.00 mm/h，ALT 99 U/L，AST 27 U/L，GGT 98 U/L；MRI檢查提示右側(cè)髂骨及髖臼骨髓水腫并周圍軟組織感染，髖關(guān)節(jié)腔及滑囊積液較前明顯改善。

討論“DRESS綜合征”這個詞最早由Bocquet等于1996年提出，典型癥狀為皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多癥、非典型淋巴細胞增多癥和多器官功能衰竭(肝臟、腎臟和肺)[1,2]。DRESS綜合征有較長的潛伏期，一般用藥2～6周后出現(xiàn)癥狀。目前，該病確切的發(fā)病機制尚不清楚，但一般和免疫抑制藥物過敏反應(yīng)有關(guān)，與潛在的病毒感染(如人類皰疹病毒6)也有一定的關(guān)系[3]。這種免疫抑制可反過來導(dǎo)致更嚴(yán)重的全身藥物反應(yīng)?？赡芤餌RESS綜合征的藥物包括抗驚厥藥、抗生素、抗病毒藥和抗抑郁藥[4]。

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，半衰期為6～10 d，對革蘭氏陽性菌及黃桿菌屬的革蘭氏陰性菌敏感。在過去的幾十年，由于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的出現(xiàn)，萬古霉素越來越多地被應(yīng)用于治療膿腫、肺炎、蜂窩織炎、心內(nèi)膜炎及腦膜炎等感染性疾病。與此同時，萬古霉素引起的藥物反應(yīng)報道越來越多，其中包括線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、DRESS綜合征、Steven-Johns綜合征等。萬古霉素致DRESS綜合征發(fā)生的平均時間為3周，與文獻報道的復(fù)方新諾明引起 DRESS 綜合征的發(fā)生時間一致[5]。

萬古霉素一般較少引起DRESS綜合征，到目前為止國內(nèi)外僅有25例確診的報告，具體機制不明，最初表現(xiàn)為急性呼吸窘迫綜合征，然后出現(xiàn)皮疹、發(fā)燒和急性間質(zhì)性腎炎等[4]。在反應(yīng)的早期，會出現(xiàn)血液循環(huán)中的B淋巴細胞減少及血清免疫球蛋白降低，同時可能合并炎性細胞因子的升高，特別是白介素-5在嗜酸性粒細胞升高前已經(jīng)達到峰值[6]。據(jù)推測，炎性細胞因子的升高會導(dǎo)致器官的損害，最終導(dǎo)致嗜酸性粒細胞升高。

一、診斷及鑒別診斷

鑒于DRESS綜合征表現(xiàn)的多樣性，歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記處制作了《歐洲皮膚不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)量表》(RegiSCAR)[7]，幫助臨床工作中對可疑情況進行鑒別(表1)。根據(jù)量化指標(biāo)，總分為7分，其中包括發(fā)熱(1分)、嗜酸性粒細胞增高(2分)、皮膚改變和活檢(2分)、肝臟或腎臟損害(2分)，同時還需要血清抗核抗體及血培養(yǎng)陰性，排除肝炎的可能才能診斷為DRESS綜合征。本例患兒出現(xiàn)高熱(最高39.4℃)，右側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大，皮疹面積大于體表面積的50%，皮疹表現(xiàn)為多形性紅斑及多發(fā)散在紅疹，符合DRESS綜合征的診斷，雖未行皮膚活檢，但病程>15 d，嗜酸性粒細胞11.60%，累及肝臟，抗核抗體、血培養(yǎng)、肝炎指標(biāo)檢測均為陰性，綜合評分為7分，故結(jié)論為“肯定有關(guān)”。

需要注意的是，還有幾種可以引起嗜酸性粒細胞增高和多器官功能損害的情況需要鑒別。①嗜酸性血管炎性肉芽腫(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)是一種合并哮喘和嗜酸性粒細胞增高的壞死性血管炎，特點包括抗中性粒細胞漿抗體陽性、肺泡沖洗液中嗜酸性粒細胞增多以及皮膚活檢可見微血管血栓及類纖維壞死[8]。②繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥(hypereosinophilic syndrome,HES)可能有很多不同的誘因，包括寄生蟲感染、過敏或者藥物反應(yīng)等[9]。目前本研究認為可以把DRESS綜合征歸為藥物引起的嗜酸性粒細胞增多癥的一種。相反地，原發(fā)性嗜酸性粒細胞增多癥是一種骨髓及髓外的增生異常，包括異常增生的嗜酸性粒細胞和細胞基因的異常。本例患兒骨髓穿刺結(jié)果：粒細胞系增生活躍，比值偏高，考慮為炎性骨髓象，可以排除原發(fā)性嗜酸性粒細胞的可能。③川崎病是另一種可以引起發(fā)熱、皮疹及多器官損害的疾病，通過特征性的多形性紅斑、結(jié)膜改變及淋巴結(jié)病變可以確診[10]。

二、治療

DRESS綜合征的治療包括相關(guān)藥物的停用和應(yīng)用類固醇激素[11]。同時由于萬古霉素的半衰期很長，一些病情較重的患兒可能需要透析治療，一次透析治療即可清除血液中50%以上的萬古霉素。類固醇激素早期需要靜脈應(yīng)用，待發(fā)熱及皮疹癥狀控制后，改為口服4～6周，并逐步減少藥物劑量[12]。如果停藥過快，會導(dǎo)致癥狀反復(fù)及住院時間延長。本例患兒停萬古霉素后未再發(fā)熱、皮疹逐漸消退，肝功能較前明顯好轉(zhuǎn)，故未予激素治療，僅給予保肝藥物對癥治療。

三、局限與不足

①治療過程中，未行肝腎等臟器彩超檢查。雖然查血結(jié)果提示肝功能損害，但如果同時行彩超等相關(guān)檢查，更能支持肝腎功能損害的診斷； ②肺部CT提示雙肺下葉小片病灶，需要鑒別是DRESS綜合征的表現(xiàn)還是肺部感染的癥狀。本例患兒入院前血培養(yǎng)檢查即提示金黃色葡萄球菌感染，考慮為肺部感染的可能性大，但尚缺少決定性的證據(jù)，如有可能可行穿刺活檢等檢查明確診斷； ③結(jié)合患兒病史、血液及影像學(xué)檢查，考慮髂骨骨髓炎、髂窩膿腫形成診斷明確，早期有明確的手術(shù)指征，但入院前已有2周病史，考慮遷延為慢性骨髓炎，且髖關(guān)節(jié)積液量不多，建議行髖關(guān)節(jié)切開引流術(shù)，患兒家屬堅持要求繼續(xù)保守治療，導(dǎo)致用藥時間明顯延長，而長期應(yīng)用萬古霉素引起DRESS綜合征的平均時間為3周，故早期未行手術(shù)治療是引起本例不良反應(yīng)的可能原因。

綜上所述，DRESS綜合征是一種藥物引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，長時間靜脈應(yīng)用萬古霉素，如出現(xiàn)與感染癥狀不符的發(fā)熱、皮疹及淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)，需要警惕DRESS綜合征的可能。對于萬古霉素致DRESS綜合征患兒，應(yīng)及時停藥，并系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，病情嚴(yán)重者可給予透析治療，病情穩(wěn)定后加強長期隨訪。在臨床工作中，需要注意減少用藥時長，如有明確的手術(shù)指征，需早期行手術(shù)引流等，以避免發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。