陳帥征，穆雅林

0 引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)作為繼發(fā)性青光眼的一種，是嚴(yán)重的、難以預(yù)防且易復(fù)發(fā)的致盲性眼病。Weiss等[1]在1963年首次應(yīng)用“新生血管性青光眼”這個概念，用來描述由于新的血管及結(jié)締組織生成而導(dǎo)致眼壓升高的一類青光眼?，F(xiàn)在NVG是指由新生血管的形成導(dǎo)致血管膜長入，進(jìn)而阻塞房角，使房水流出受阻形成的繼發(fā)性醫(yī)學(xué)狀態(tài)。其病因復(fù)雜多樣，95%以上由伴隨眼部缺血癥狀的全身或眼部疾病所導(dǎo)致[2]。NVG最常見的三種誘發(fā)病因是糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)(33%)、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)(33%)和眼部缺血性綜合征(OIS)(13%)。其他可導(dǎo)致眼部明顯缺血癥狀的疾病如視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(CRAO)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)、視網(wǎng)膜靜脈周圍炎和鐮狀細(xì)胞貧血性視網(wǎng)膜病變也可導(dǎo)致NVG[3]。

2006年，雷珠單抗獲批用于臨床眼科疾病治療[4]，隨著大量的臨床應(yīng)用，玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗被證實(shí)可改善眼底組織缺血缺氧狀態(tài)，減少虹膜新生血管，降低NVG患者的眼內(nèi)壓[5]。雖然雷珠單抗的可靠性和安全性已得到證實(shí)，但其潛在的眼內(nèi)炎、晶狀體損傷、眼壓升高、玻璃體積血、血管栓塞等并發(fā)癥不可忽視，而重復(fù)注射雷珠單抗也給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。Ahmed青光眼引流閥(Ahmed glaucoma valve，AGV)植入術(shù)適用于各種原發(fā)病引起的青光眼。Tan等[7]研究認(rèn)為，AGV植入術(shù)和小梁切除術(shù)在手術(shù)成功率、降眼壓藥物使用改善率和術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率相近，但前者可明顯減少術(shù)后并發(fā)癥。隨著AGV植入術(shù)及雷珠單抗在臨床治療NVG中的應(yīng)用越來越多，已經(jīng)有較多探討相關(guān)治療措施的臨床效果及預(yù)后的研究，但其結(jié)論紛繁不一。本研究通過檢索篩選高質(zhì)量的臨床研究，以評估玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合AGV植入術(shù)相對于單純應(yīng)用AGV植入術(shù)治療NVG的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 資料

1.1.1 文獻(xiàn)檢索檢索策略：應(yīng)用計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、美國科學(xué)引文索引數(shù)據(jù)庫(SCI)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)等多個數(shù)據(jù)庫。中文檢索采用主題詞模糊檢索，檢索詞包括：“雷珠單抗”、“新生血管性青光眼”、“青光眼引流閥”或“Ahmed引流閥”。英文檢索采用主題詞和自由詞進(jìn)行檢索，檢索詞包括：Glaucoma，Neovascular、Glaucomas，Neovascular、Neovascular Glaucoma、Neovascular Glaucomas；Ranibizumab、RhuFab V2、V2，RhuFab、Lucentis；Ahmed Valve、Ahmed Glaucoma Valve、Glaucoma Valve，檢索條目根據(jù)各網(wǎng)站不同特性做相應(yīng)調(diào)整。檢索時限均為自建庫至2020-03-20。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型：前瞻性和回顧性臨床對照研究，無論是否采用盲法、有無失訪。(2)研究對象：明確診斷的NVG患者，性別、年齡、種族、國家及地區(qū)等不限。(3)干預(yù)措施：玻璃體腔注射雷珠單抗+Ahmed引流閥植入術(shù)vsAhmed引流閥植入術(shù)。(4)結(jié)局指標(biāo)：眼壓、最佳矯正視力、術(shù)后前房出血發(fā)生率、抗青光眼藥物使用數(shù)量。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)文摘、綜述和述評類文獻(xiàn)。(2)非臨床研究，如動物模型研究等。(3)缺乏對照組的研究。(4)檢測結(jié)果數(shù)據(jù)缺乏，模糊不可收集，如計數(shù)資料未提供原始數(shù)據(jù)而僅有計算后的率，計量資料無具體均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。(5)除玻璃體腔注射雷珠單抗和AGV植入術(shù)外同時應(yīng)用其他干預(yù)措施的研究。(6)納入總樣本量小于20及文獻(xiàn)評估質(zhì)量較差的研究。(7)基于相同數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文章。

1.2 方法由2位研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立查詢上述數(shù)據(jù)庫，應(yīng)用文獻(xiàn)管理工具排除重復(fù)文獻(xiàn)，并通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要、全文，最后得出擬納入文獻(xiàn)。核對擬納入文獻(xiàn)和篩選過程，分歧點(diǎn)進(jìn)行討論后得出最終納入文獻(xiàn)。對前瞻性對照試驗(yàn)采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，對回顧性隊列研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。由2位研究人員對納入文獻(xiàn)資料進(jìn)行獨(dú)立提取并交叉核對，內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計方案、隨訪時間、研究對象特征、干預(yù)治療方案及對照方案、結(jié)局測量指標(biāo)、失訪人數(shù)及不良事件等。

統(tǒng)計學(xué)分析：運(yùn)用RevMan 5.3和STATA 12.0軟件行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochran Q檢驗(yàn)，并用I2定量評估異質(zhì)性的大小，當(dāng)I2<40%且Q檢驗(yàn)P>0.1時認(rèn)為納入的研究同質(zhì)性好，選用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2≥40%或Q檢驗(yàn)P≤0.1時表明納入的研究有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用敏感性分析檢查結(jié)果的同質(zhì)性和穩(wěn)定性。由于納入的文獻(xiàn)為前瞻性對照試驗(yàn)和回顧性隊列研究，計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)及其95% 置信區(qū)間(confidence interval，CI)為療效分析統(tǒng)計量；各納入研究中對視力和眼壓等計量資料的測量方法和測量單位一致，故計量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)及其95%CI為療效分析統(tǒng)計量，Meta分析結(jié)果以森林圖顯示。采用Begger和Egger檢驗(yàn)評估各研究間發(fā)表偏倚。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢得到115篇文獻(xiàn)，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入7篇臨床研究，其中5篇前瞻性對照試驗(yàn)[8-12]，2篇回顧性隊列研究[13-14]，共計納入患者346例349眼。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。試驗(yàn)組和對照組患者年齡、性別、術(shù)前最佳矯正視力和眼壓等基線數(shù)據(jù)合并后比較顯示均無統(tǒng)計學(xué)差異，納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

表1 納入研究的基本資料特征

表2 納入的前瞻性研究的Cochrane質(zhì)量評價

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價納入5篇前瞻性對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)質(zhì)量評價見表2。根據(jù)NOS量表，納入的2篇回顧性隊列研究在暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、結(jié)果測定方法、隨訪時間、隨訪完整性6個方面均評估為低風(fēng)險，在暴露與非暴露的可比性方面評估為未知風(fēng)險，在研究開始時間相對結(jié)局出現(xiàn)時間方面評估為高風(fēng)險，提示納入的2篇回顧性隊列研究的總體文獻(xiàn)質(zhì)量評估均為中高質(zhì)量。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后眼壓術(shù)后眼壓比較的森林圖見圖2。3篇文獻(xiàn)記錄了術(shù)后1wk的眼壓，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.15，I2=47%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后1wk眼壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-3.35，95%CI-5.62～-1.09，P=0.004)，提示術(shù)后1wk，雷珠單抗聯(lián)合AGV植入患者眼壓較單純AGV植入患者低。5篇文獻(xiàn)記錄了術(shù)后1mo的眼壓，納入研究之間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=96%)，采用逐一剔除法行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除李倩等[9]研究后異質(zhì)性下降(P=0.006，I2=76%)，Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后1mo眼壓差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.87，95%CI-5.55～-0.19，P=0.04)，提示術(shù)后1mo，雷珠單抗聯(lián)合AGV植入患者眼壓較單純AGV植入患者低。4篇文獻(xiàn)記錄了術(shù)后6mo的眼壓，納入研究之間存在異質(zhì)性(P=0.03，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后6mo眼壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-1.75，95%CI-4.15～0.66，P=0.15)，提示術(shù)后6mo，雷珠單抗聯(lián)合AGV植入患者眼壓與單純AGV植入患者相比無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

2.3.2 術(shù)后最佳矯正視力術(shù)后最佳矯正視力比較的森林圖見圖3。2篇文獻(xiàn)記錄了術(shù)后1、3、6mo最佳矯正視力(均采用LogMAR視力記錄法)，各研究之間均不存在異質(zhì)性(P=0.65，I2=0%；P=1.00，I2=0%；P=0.60，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后1、3mo最佳矯正視力差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.23，95%CI-0.37～0.08，P=0.003；MD=-0.20，95%CI-0.35～0.05，P=0.007)，提示術(shù)后1、3mo，雷珠單抗聯(lián)合AGV植入患者最佳矯正視力較單純AGV植入患者好；兩組術(shù)后6mo最佳矯正視力差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.07，95%CI-0.21～0.08，P=0.35)，提示術(shù)后6mo雷珠單抗聯(lián)合AGV植入患者最佳矯正視力與單純AGV植入患者無明顯差異。

圖2 兩組患者術(shù)后眼壓比較的Meta分析森林圖。

圖3 兩組患者術(shù)后最佳矯正視力比較的Meta分析森林圖。

圖4 兩組患者術(shù)后前房出血率比較的Meta分析森林圖。

2.3.3術(shù)后前房出血率術(shù)后前房出血率比較的森林圖見圖4。納入的7篇文獻(xiàn)均記錄了術(shù)后前房出血率，各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.001，I2=73%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后前房出血率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.42，95%CI0.18～0.98，P=0.05)，提示兩組患者術(shù)后前房出血率無明顯差異。

2.3.4 術(shù)后抗青光眼藥物使用數(shù)量術(shù)后抗青光眼藥物使用數(shù)量比較的森林圖見圖5。2篇文獻(xiàn)記錄了術(shù)后抗青光眼藥物使用數(shù)量，各研究之間不存在異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。Meta分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)后抗青光眼藥物使用數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.10，95%CI-0.34～0.14，P=0.42)，提示雷珠單抗聯(lián)合AGV植入患者術(shù)后抗青光眼藥物使用數(shù)量與單純AGV植入患者無明顯差異。

圖5 兩組患者術(shù)后抗青光眼藥物使用數(shù)量比較的Meta分析森林圖。

表4 基于不同Meta分析指標(biāo)的敏感性分析和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

2.3.5敏感性分析和發(fā)表偏倚對納入研究>2的結(jié)局指標(biāo)采用逐一剔除法行敏感性分析，其中術(shù)后眼壓采用MD及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計量，術(shù)后前房出血率采用RR及其95%CI作為療效分析統(tǒng)計量。結(jié)果顯示，術(shù)后1wk，6mo眼壓和術(shù)后前房出血率合并效應(yīng)結(jié)果在剔除研究前后統(tǒng)計學(xué)意義基本一致，故受剔除研究的影響較小，提示以上合并效應(yīng)的結(jié)果穩(wěn)定性較好。但術(shù)后1mo眼壓的合并結(jié)果中，合并效應(yīng)受剔除研究的影響較大(剔除文獻(xiàn)[9]前后對合并結(jié)果的影響大)，見表4。采用Begger和Egger檢驗(yàn)評估各研究間的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，術(shù)后1wk，1mo眼壓的合并效應(yīng)存在一定程度的發(fā)表偏倚，分析是由于納入的研究較少，故該合并效應(yīng)有待后期進(jìn)一步證實(shí)。

3 討論

NVG為難治性青光眼，屬于難以挽救視力的疾病之一。臨床中NVG患者面臨多種痛苦，如眼壓持續(xù)或間歇升高導(dǎo)致眼部炎癥及疼痛，原發(fā)病及新生血管出血導(dǎo)致視力下降，眼壓升高對視神經(jīng)壓迫進(jìn)而導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損害，神經(jīng)纖維丟失導(dǎo)致視野缺損，角膜水腫乃至繼發(fā)性角膜大泡形成，角膜失代償導(dǎo)致視力進(jìn)一步下降及眼磨等。NVG的高眼壓狀態(tài)又可導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血加劇，從而形成惡性循環(huán)。因此NVG對視功能的損傷極其嚴(yán)重，其致盲率高達(dá)92.4%[15]。

傳統(tǒng)的小梁切除術(shù)在NVG治療中由于術(shù)后前房出血、房角新生血管長入、濾過泡瘢痕化等原因，有著較高的失敗率。Ahmed引流閥的出現(xiàn)為NVG的手術(shù)治療提供了新的方案。Tan等[7]對507例行AGV植入術(shù)和小梁切除術(shù)的患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)兩組手術(shù)成功率、降壓藥物使用改善率和術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率相近，但AGV植入術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯下降。AGV的引流盤置于赤道部附近，也可用于因眼前節(jié)手術(shù)而導(dǎo)致瘢痕增生的患者[16]。

抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物的應(yīng)用為眼底病患者帶來了福音，雷珠單抗作為其中分子量較小的一種抗VEGF藥物，有著作用迅速、穿透能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[17]。隨著臨床的大量應(yīng)用，雷珠單抗在NVG治療中的有效性和安全性也得到證實(shí)[18]。Kitnarong等[19]認(rèn)為雷珠單抗聯(lián)合小梁切除術(shù)治療NVG相對于單純小梁切除術(shù)可降低手術(shù)并發(fā)癥，提高術(shù)后短期療效。雷珠單抗與AGV植入術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用在臨床中也越來越多，基于近年出現(xiàn)的此類研究，本研究從中篩選高質(zhì)量文獻(xiàn)，合并分析結(jié)果以找尋更可靠的結(jié)論，希望為臨床實(shí)踐提供一定的參考。

本研究最終納入7篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合AGV植入術(shù)與單純AGV植入術(shù)治療NVG相比，術(shù)后早期眼壓降低，中晚期眼壓無明顯差異。高麗花[20]納入5篇抗VEGF藥物聯(lián)合AGV植入術(shù)的研究并行Meta分析，雖然該研究納入的研究中有2項研究使用的抗VEGF藥物為貝伐單抗，1項研究聯(lián)合使用了視網(wǎng)膜激光光凝(PRP)，但該研究認(rèn)為抗VEGF藥物聯(lián)合AGV植入患者術(shù)后早期眼壓較單純AGV植入患者低，中晚期降眼壓效果無明顯差異，與本研究結(jié)論相似。分析原因可能為單純應(yīng)用玻璃體腔注射雷珠單抗在術(shù)后早期也可產(chǎn)生降眼壓的效果[21]，這一效果與AGV植入術(shù)產(chǎn)生協(xié)同作用，故聯(lián)合治療的患者術(shù)后早期眼壓較低，而隨著玻璃體腔雷珠單抗分子量的衰減，其作用逐漸消失，眼壓無明顯差異。

此外，本研究結(jié)果表明，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合AGV植入患者相較于單純AGV植入患者在術(shù)后早中期能提高最佳矯正視力，術(shù)后晚期效果不明顯。本研究分析記錄術(shù)后最佳矯正視力的2項研究發(fā)現(xiàn)，納入的NVG患者原發(fā)病主要構(gòu)成為DR、CRVO和BRVO，而玻璃體腔注射雷珠單抗本身可以用于治療DR和視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)導(dǎo)致的黃斑水腫，促進(jìn)玻璃體腔和前房的積血吸收，從而提高視力，這可能是導(dǎo)致術(shù)后早期最佳矯正視力產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)差異的原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，與單純AGV植入術(shù)相比，雷珠單抗聯(lián)合AGV植入術(shù)不能降低術(shù)后前房出血率，也不能減少抗青光眼藥物使用數(shù)量。

然而，本研究也存在一定的局限性：(1)納入研究數(shù)量較少，有些合并效應(yīng)量存在一定發(fā)表偏倚、檢驗(yàn)效能不足等，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響；(2)納入研究對患者既往視網(wǎng)膜激光治療史記錄不統(tǒng)一，其中5篇文獻(xiàn)未提及患者既往視網(wǎng)膜激光光凝史，可能對結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)雖然各納入研究的原發(fā)病種主要組成均為DR、RVO和OIS，但其具體比例并不統(tǒng)一，是潛在的混雜因素?；谏鲜鲆蛩?，本研究得出的結(jié)論還需要謹(jǐn)慎對待，未來還需擴(kuò)大研究對象，納入更多的前瞻性、多中心的隨機(jī)臨床對照研究來進(jìn)一步支持相關(guān)結(jié)論。