馬 力 閻 軍 王培紅 張 強(qiáng) 何毅剛 劉 龍 閆 盛

1 太原市中心醫(yī)院心胸血管外科，山西 太原 030000

2 太原市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，山西 太原 030000

3 山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血管外科，山西 太原 030000

維持性血液透析目前是腎功能衰竭終末期患者的主要治療方法。在血液透析過(guò)程中，肝素藥物是主要的抗凝藥物，而在使用過(guò)程中肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（heparininduced thrombocytopenia，HIT）是其嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，對(duì)患者的預(yù)后造成嚴(yán)重的影響，嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。目前研究顯示10%血液透析患者血漿中存在HIT 抗體，而HIT 發(fā)生率為0.5%～5.0%[1-2]。本研究探討1 例維持性血液透析過(guò)程中出現(xiàn)HIT 患者治療過(guò)程，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，73 歲，于2017 年9 月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)納差，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為食糜，無(wú)發(fā)熱、腹痛、腹瀉等癥狀，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“慢性腎功能不全”，給予海昆腎喜膠囊、尿毒清顆粒、利尿等對(duì)癥治療后上述癥狀緩解。2018 年2 月再次出現(xiàn)上述癥狀，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為慢性腎衰竭（chronic renal failure，CKD）5 期、腎性貧血、2 型糖尿病、糖尿病腎病（V 期）。2018 年3 月7 日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右股靜脈插管開(kāi)始規(guī)律有肝素血液透析（3 次/周），當(dāng)日查血常規(guī)顯示紅細(xì)胞：2.68×1012/L，血紅蛋白：65 g/L，血小板：215×109/L；透析過(guò)程中右下肢逐漸出現(xiàn)腫脹，考慮股靜脈插管阻礙回流，未予診療；在首次接觸肝素第10 天（3 月17 日）時(shí)，再次進(jìn)行有肝素的血液透析過(guò)程中，患者突發(fā)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、大汗淋漓、呼吸困難等急性全身反應(yīng)不適，及時(shí)停止血液透析，給予吸氧、補(bǔ)液、地塞米松等對(duì)癥治療，上述癥狀有所好轉(zhuǎn)；急查血常規(guī)顯示紅細(xì)胞： 2.25×1012/L，血紅蛋白：65 g/L，血小板： 23×109/L，D-二聚體：10.59 ng/ml。雙下肢深靜脈超聲提示右側(cè)股總、股淺靜脈、股深靜脈、腘靜脈及肌間靜脈血栓形成。當(dāng)時(shí)考慮導(dǎo)管相關(guān)下肢深靜脈血栓形成，給予依諾肝素6 000 IU，每12 h 抗凝。因患者貧血、血小板明顯降低，給予輸注懸浮紅細(xì)胞4 IU和血小板4 IU，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血變化，繼續(xù)規(guī)律有肝素血液透析，在此過(guò)程患者右下肢腫脹進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)精神萎靡癥狀。3 月22 日拔除股靜脈鞘管，停止血液透析出院，3 月24 日就診于太原市中心醫(yī)院腎內(nèi)科進(jìn)一步治療。追溯病史：既往患有高血壓20 年，血壓最高200/120 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），目前口服降壓藥血壓控制尚可；2 型糖尿病10 余年，胰島素控制血糖尚可，余無(wú)殊。入院查體，血壓：155/97 mmHg，心率：89 次/分，貧血貌、瞼結(jié)膜蒼白、心肺腹無(wú)殊，雙下肢可凹性水腫，右下肢為著，左、右膝上15 cm 腿圍分別為38 cm 和42 cm，左、右膝下10 cm 腿圍分別為29 cm 和32 cm，四肢肌力正常，右肌張力略高。入院診斷： CKD5 期、腎性貧血、2 型糖尿病、糖尿病腎病（V期）、糖尿病視網(wǎng)膜病變、高血壓3 級(jí)（極高危）、右下肢深靜脈血栓形成。

入院后完善相關(guān)檢查、檢驗(yàn)，給予降血壓、補(bǔ)液、保腎等對(duì)癥治療，未給予抗凝治療。于3 月26 日因下肢深靜脈血栓形成轉(zhuǎn)心胸血管外科行下腔靜脈濾器植入術(shù)。分析患者整體治療過(guò)程，發(fā)現(xiàn)患者透析前血小板正常，有肝素抗凝透析10 天后急劇下降；停用肝素藥物，血小板有上升趨勢(shì)，考慮HIT 發(fā)生可能。根據(jù)血小板減少的數(shù)量特征（thromboeytopenia）、血小板減少的時(shí)間特征（timing of platelet count fall）、血栓形成類型（thrombosis）及其他導(dǎo)致血小板減少的原因（other cause of thrombocytopenia）四個(gè)要素構(gòu)成的驗(yàn)前概率評(píng)分（4Ts評(píng)分），4 項(xiàng)評(píng)分相加，根據(jù)評(píng)分診斷HIT 可能性：6～8分，高度懷疑；4～5 分，中度懷疑；0～3 分，輕度懷疑，見(jiàn)表1。臨床診斷為Ⅱ型HIT。3 月27 日開(kāi)始阿加曲班抗凝（0.9%氯化鈉注射液100 ml+阿加曲班注射液10 mg，每隔12 h，3 小時(shí)靜脈滴注完成），期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血變化。使用阿加曲班1 周后患者右下肢腫脹明顯緩解，可下地活動(dòng)。因考慮血液透析使用肝素類藥物的風(fēng)險(xiǎn)，腎內(nèi)科采取腹膜透析。待血小板上升至168×109/L，置入腹膜透析管，同時(shí)術(shù)后橋接華法林抗凝至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值在2.0～3.0 之間停止使用阿加曲班使用，出院前行右下肢靜脈超聲提示血栓呈中高回聲，考慮為陳舊性血栓，部分管腔再通，D-二聚體恢復(fù)已正常范圍，患者出院后繼續(xù)行腹膜透析，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血、下肢深靜脈超聲，隨訪2 年，未見(jiàn)血栓復(fù)發(fā)。

表1 4Ts 評(píng)分系統(tǒng)

2 討論

HIT 發(fā)生與肝素藥物劑量、給藥方案無(wú)關(guān)，主要與肝素類型有關(guān)，普通肝素發(fā)生率較低分子肝素高[3]。根據(jù)發(fā)生機(jī)制不同，臨床上將HIT 分為兩型，Ⅰ型為良性反應(yīng)型，為非免疫介導(dǎo)型發(fā)生率為10%～20%，一般血小板下降不低于100×109/L，不會(huì)發(fā)生出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需停用肝素動(dòng)態(tài)觀察患者病情變化；Ⅱ型為免疫介導(dǎo)型，具體機(jī)制為血小板釋放的PF4 與肝素分子結(jié)合形成PF4-肝素復(fù)合物，刺激免疫細(xì)胞釋放抗PF4-肝素復(fù)合物抗體，即HIT 抗體，隨著抗體濃,不斷升高，其不斷結(jié)合血小板HIT 抗體受體，激活血小板形成微栓子；另一方面刺激單核細(xì)胞釋放組織因子激活凝血途徑形成凝血酶，從而導(dǎo)致血栓形成。臨床表現(xiàn)為在使用肝素5～14 d 后血小板降低，且血小板下降幅度常大于50%，血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值一般不低于20×109/L，部分HIT 患者合并動(dòng)、靜脈血栓形成稱為肝素誘導(dǎo)血小板減少癥和血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis,HITT）[1]。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法常用5-羥色胺釋放試驗(yàn)和肝素誘導(dǎo)的血小板活化試驗(yàn)，因上述兩種試驗(yàn)敏感性和特異性高，被認(rèn)為是臨床檢驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。 但因其檢測(cè)過(guò)程復(fù)雜、技術(shù)要求高、成本高、耗時(shí)長(zhǎng)等劣勢(shì)，目前國(guó)內(nèi)臨床開(kāi)展較少；另一類為HIT 抗體檢測(cè)，目前有多種基于不同原理的抗體檢測(cè)試劑盒，臨床多采用標(biāo)準(zhǔn)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定，其檢測(cè)敏感性較高，抗體檢測(cè)陰性預(yù)測(cè)值近100%，可作為HIT 疑似患者的排除診斷工具[5]。一項(xiàng)研究將上述使用PIFA?肝素/PF4 快速檢測(cè)試劑盒與酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定進(jìn)行比較顯示，兩者血清抗體測(cè)量的特異度為98.1%，敏感度為91.3%，檢測(cè)結(jié)果類似[6]，但該試劑盒與酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)方法比較，為床旁檢測(cè)，更簡(jiǎn)單操作，能夠快速診斷HIT 抗體存在，用于指導(dǎo)臨床診斷，尤其是排除診斷。但因其抗體檢測(cè)受免疫球蛋白A和M 抗體的影響，特異性相對(duì)差一些[7]，如單純依靠抗體檢測(cè)診斷為HIT，可能導(dǎo)致過(guò)度診斷。一項(xiàng)meta 分析4Ts 評(píng)分為6～8 分時(shí)，HIT 發(fā)生可能性為64%（95%CI：40%～82%）[8]。因此，在無(wú)功能分析實(shí)驗(yàn)的情況下，應(yīng)聯(lián)合臨床癥狀、4Ts 評(píng)分和HIT 抗體檢測(cè)綜合考慮,來(lái)有效識(shí)別和指導(dǎo)臨床治療，其準(zhǔn)確率達(dá)90%以上[9]。

因該患者抗體陽(yáng)性，無(wú)法排除HIT 診斷。雖無(wú)進(jìn)行功能分析實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，但結(jié)合患者4Ts 評(píng)分為7 分、HIT 抗體陽(yáng)性及肝素使用前后血小板變化和血栓變化情況，從臨床上診斷Ⅱ型HIT[10]。臨床上高度懷疑HIT 時(shí)，停用肝素類藥物而采取非肝素類抗凝藥物治療[10]。替代抗凝藥物包括達(dá)那肝素、比伐盧定、阿加曲班、磺達(dá)肝癸鈉、新型口服抗凝藥物、華法林等[1,3,11]。該患者因合并CKD5 期，新型口服抗凝藥物、磺達(dá)肝癸鈉、達(dá)那肝素，通過(guò)腎臟代謝而不被推薦使用；比伐盧定在腎功能衰竭患者中，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，因而未被使用。最后根據(jù)美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布的第 9 版《抗栓治療及預(yù)防血栓形成指南》（ACCP-9）南，建議使用阿加曲班作為抗凝治療，且血小板計(jì)數(shù)未恢復(fù)正常之前不應(yīng)使用華法林，如已使用華法林，應(yīng)停用并給予維生素K 輸注拮抗其效應(yīng)；當(dāng)患者HIT 病情得到控制，血小板數(shù)量恢復(fù)正常時(shí)，可以考慮重新使用華法林[3]，故本患者采用阿加曲班至血小板150×109/L 以上橋接華法林長(zhǎng)期抗凝治療，避免早期使用華法林至血小板繼續(xù)下降。

綜上所述，對(duì)于在長(zhǎng)期維持血液透析的患者，應(yīng)該動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)變化，早期識(shí)別HIT 的發(fā)生；對(duì)于疑似HIT 患者應(yīng)該進(jìn)行4Ts 評(píng)分；如評(píng)分中、高度患者，建議行HIT 抗體檢測(cè)，進(jìn)一步明確診斷；高?；蛘叽_診患者停止肝素使用，阿加曲班可作為替代抗凝藥物使用。