張雨田 王 紅 馮彬彬 王悅豪

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300000

2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院普通外科，天津 300000

雷諾綜合征（raynaud's phenomena，RP）其臨床上表現(xiàn)為指（趾）皮膚在刺激后發(fā)生皮膚顏色間歇性改變，伴隨疼痛或者緊繃感。RP 本質(zhì)是肢端末梢血管對低溫或情緒應(yīng)激性產(chǎn)生的一種過渡性反應(yīng)。如果這些癥狀單純由血管痙攣引起，無潛在性組織疾病，稱為原發(fā)性RP。該癥狀存在并伴有另一種相關(guān)疾病，主要為自身結(jié)締組織疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化?。╯ystemic sclerosis，SSc）則稱為繼發(fā)性RP。目前沒有確診RP“金標(biāo)準(zhǔn)”性試驗(yàn)，所以不能明確RP 實(shí)際患病率?；趤碜陨鐓^(qū)的數(shù)據(jù)分析，雷諾綜合征的患病率：女性3%～20%，男性3%～14%[1]。RP在年輕人群尤其是年輕女性以及雷諾現(xiàn)象患者的家庭成員中更加常見[2]。近年來國內(nèi)外關(guān)于RP 的診斷、治療方式取得很多新的進(jìn)展，為提高治療RP 的合理性、準(zhǔn)確性，本文就RP 診斷、治療等方面進(jìn)行綜述。

1 RP 臨床表現(xiàn)

RP 多見于青壯年女性，呈家族傾向，高冷地區(qū)及冬春季節(jié)更多見。RP 最常累及雙手[3-4]，當(dāng)手指（或足趾）遇冷或情緒變化等刺激后肢端皮膚依次次出現(xiàn)皮膚蒼白、紫紺和潮紅“三相”顏色變化或者由蒼白到紫紺及紫紺到潮紅的“雙相”顏色變化。輕度RP 可能伴有肢端針刺樣、麻木和/或笨拙感以及手指疼痛，嚴(yán)重者手指和足趾尖會(huì)出現(xiàn)潰瘍。

2 檢查及診斷

2.1 體格及實(shí)驗(yàn)室檢查

體格檢查包括評估肢端缺血形成的瘡面、是否存在硬化性疾病，美國血管外科學(xué)會(huì)建議使用傷口缺血和足部感染（wound ischemia and foot infection，WIfI）系統(tǒng)評分對肢端缺血進(jìn)行評估以明確患肢缺血情況、瘡面愈合可能性及截肢風(fēng)險(xiǎn)[5]。如果缺血時(shí)肢端存在硬化，還應(yīng)檢查是否有手指腫脹或手部非凹陷性水腫、皮膚增厚或皮膚色素沉著過度、甲襞毛細(xì)血管袢擴(kuò)張/扭轉(zhuǎn)等表現(xiàn)，以排除SSc可能。若已滿足RP 診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)上述體格檢查未提示繼發(fā)性RP，通常將患者診斷為原發(fā)性RP[6]。

實(shí)驗(yàn)室檢查包括常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、血清學(xué)檢查和冷激發(fā)試驗(yàn)。而近些年出現(xiàn)了手指動(dòng)脈造影、指溫度恢復(fù)時(shí)間測定、彩色多普勒超聲、99Tcm—二乙三胺五醋酸成像、甲襞毛細(xì)血管顯微鏡檢查等檢查技術(shù)。（1）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查可反映產(chǎn)生繼發(fā)性RP 的SSc 累及其他特定受累器官的相關(guān)信息，如血清肌酐水平提示腎功能不全；但通常不推薦冷激發(fā)實(shí)驗(yàn)檢測RP，有研究發(fā)現(xiàn)已確診的RP 患者其冷激發(fā)實(shí)驗(yàn)也為陰性[3]；（2）血清學(xué)主要檢查患者自身抗體，對預(yù)測原發(fā)性RP 患者的轉(zhuǎn)歸具有較大價(jià)值，Koenig 等[7]納入586 例原發(fā)性RP 患者研究顯示，在5 年隨訪中部分人進(jìn)展為SSc，其中80%存在自身抗體檢查陽性；手指動(dòng)脈造影、指溫度恢復(fù)時(shí)間測定、彩色多普勒超聲可直接測定皮膚的溫度和肢端局部血流情況[8]；甲襞毛細(xì)血管顯微鏡檢對預(yù)測RP 患者疾病發(fā)展很有價(jià)值，Spencer-Green[9]對640 例患者進(jìn)行meta 分析顯示，若原發(fā)性RP 患者的甲襞毛細(xì)血管顯微鏡檢查結(jié)果異常，2～3 年后部分人會(huì)出現(xiàn)結(jié)締組織病。

2.2 診斷

Maverakis 等[4]認(rèn)為滿足下列標(biāo)準(zhǔn)中的任意三條即可診斷為RP：（1）對寒冷敏感；（2）疾病發(fā)作時(shí)皮膚顏色變化的界限是否清晰；（3）手指在外界刺激時(shí)變成白色、青紫色或兩者都有；（4）發(fā)作時(shí)是否累及雙側(cè)肢體，可不同時(shí)或不對稱；（5）患者有發(fā)作時(shí)皮膚變化的影像學(xué)資料；（6）肢端以外的部位也可發(fā)作。

RP 分為原發(fā)性和繼發(fā)性，早期確診和干預(yù)可以有效地減緩疾病進(jìn)展從而取得更好的預(yù)后[10]，但患者癥狀輕且無特異性，僅靠病史采集及體格檢查很容易漏診，根據(jù)2017歐洲血管醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)提出若患者已確診為RP 且各項(xiàng)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查未提示為繼發(fā)性RP，可將患者診斷為原發(fā)性RP[6]。

原發(fā)性RP 的診斷首先癥狀符合RP 診斷，然后排除繼發(fā)性RP 病因和藥物、神經(jīng)系統(tǒng)疾病后，才能被診斷為原發(fā)性RP。原發(fā)性RP 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足RP 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）RP 發(fā)生的患指/趾近端無缺血性體征或癥狀，如潰瘍、壞疽；（3）甲襞毛細(xì)血管顯微鏡檢查未見異常；（4）血管疾病和自身免疫性疾病的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正常；（5）無結(jié)締組織病病史；（6）排除職業(yè)及環(huán)境、藥物、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響，如凍瘡、使用順鉑、腕管綜合征等情況，滿足上述即可被診斷為原發(fā)性RP。

繼發(fā)性RP 的診斷：目前無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但患者符合RP 診斷標(biāo)準(zhǔn)后，同時(shí)可能具有以下臨床特征，有助于診斷為繼發(fā)性RP。（1）發(fā)病較晚，40 歲及以上；（2）具有某種誘因病史；（3）患指/趾端潰瘍形成；（4）非對稱性發(fā)作；（5）伴有另外一種疾病的體征或癥狀；（6）血液及自身免疫功能的檢查結(jié)果異常，包括抗核抗體、類風(fēng)濕因子等；（7）甲襞毛細(xì)血管顯微鏡檢查結(jié)果異常。

3 治療

目前無根治RP 的治療方法，目前治療方法包括一般治療、藥物治療、手術(shù)治療其他治療以提高患者生存質(zhì)量、減緩組織缺血性損傷的進(jìn)展。對于原發(fā)性RP 患者，一般治療可以有效降低疾病發(fā)生的頻率和強(qiáng)度，預(yù)防患指/趾出現(xiàn)缺血性損傷，若一般治療效果不佳再進(jìn)行藥物、手術(shù)等治療手段；對于繼發(fā)性RP，因?yàn)槠涠喟橛腥毖獙?dǎo)致的潰瘍，所以除治療原發(fā)病之外，還應(yīng)該積極給與治療以緩解疾病的發(fā)作的頻率、減輕缺血程度。

3.1 一般治療

對 RP 患者生活習(xí)慣進(jìn)行干預(yù)，從而避免患者接觸RP 誘發(fā)因素，包括保暖、避免情緒波動(dòng)、戒煙、避免使用部分藥物。Hudson 等[11]報(bào)道吸煙和RP 癥狀顯著惡化相關(guān)，患者戒煙后癥狀緩解的報(bào)道。Goldman 等[12]討論RP 與藥物之間關(guān)系的研究提示部分RP 與過去及當(dāng)前使用哌甲酯和右苯丙胺有關(guān)。 Fraenkel 等[13]研究發(fā)現(xiàn)雌激素有加重RP 癥狀的作用，因此專家建議對重度RP 患者避免使用雌激素。

3.2 藥物治療

RP 出現(xiàn)癥狀主要是受外界刺激后出現(xiàn)血管痙攣，因此給與擴(kuò)張血管藥物可以緩解臨床癥狀，給藥后效果主要從RS 急性發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度是否出現(xiàn)降低來判斷，使用該藥一般從最低劑量開始，調(diào)整劑量時(shí)應(yīng)該檢測患者的體循環(huán)血壓。

3.2.1 鈣離子通道拮抗劑

二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）比非CCB 的療效更可靠，故最常用長效二氫吡啶類CCB，由于硝苯地平緩釋片安全性較好，故該藥是RP 患者中研究和使用最多的CCB 類藥物。Rirash 等[14]使用23 項(xiàng)試驗(yàn)、528 例參與者數(shù)據(jù)的大型系統(tǒng)評價(jià)和meta分析發(fā)現(xiàn)CCB 比安慰劑更有效地降低發(fā)作頻率，安慰劑組每周會(huì)發(fā)作13.7 次，而CCB 將每周平均發(fā)作次數(shù)減少了6 次。對于禁用或無法耐受CCB 的無并發(fā)癥RP 患者，一般用5 型磷酸二酯酶抑制劑，研究表明5 型磷酸二酯酶相比于安慰劑可以將RP 發(fā)作頻率降低0.5 次/天[15]。

3.2.2 外用硝酸鹽類藥物

單個(gè)或少量指/趾重度受累、需短期治療者使用外用硝酸鹽類藥物的收益優(yōu)于廣泛受累、需要長期治療者。一項(xiàng)納入7 項(xiàng)隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的346 例RP 患者的meta 分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用外用硝酸鹽類藥物治療RP具有良好的臨床療效[16]。

3.2.3 血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

若RP 患者不能耐受CCB 或使用CCB 無效且存在可獲益于血管緊張素受體阻滯劑的疾?。ㄈ绺哐獕?、心力衰竭或存在蛋白尿的慢性腎病等），則可使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。一項(xiàng)小型試驗(yàn)對原發(fā)性和繼發(fā)性RP 患者進(jìn)行了12 周的治療，結(jié)果顯示氯沙坦組（50 mg/d）治療后平均發(fā)作嚴(yán)重度下降62%，發(fā)作頻率下降55%與同組內(nèi)治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而硝苯地平組（40 mg/d）治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；氯沙坦治療組患者發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率降幅均優(yōu)于硝苯地平治療組[17]。

3.2.4 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

Coleiro 等[18]對RP 患者進(jìn)行非盲交叉試驗(yàn)，使用氟西?。?0 mg/d）或硝苯地平（40 mg/d）治療6 周可降低RP 發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度，使用氟西汀患者RP 發(fā)作的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率分別下降了50%和40%與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可以降低RP 發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。

3.2.5 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑是通過擴(kuò)張血管來減輕RP癥狀，但是目前顯示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑對RP 有效的證據(jù)較少，一項(xiàng)納入210 例患者的隨機(jī)試驗(yàn)顯示未發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以降低RP 的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度，因此不支持對RP 患者使用此類藥物[19]。

3.2.6 前列腺素及其類似物

前列腺素及其類似物主要起到血管擴(kuò)張、抑制血小板聚集、改善異常的血管反應(yīng)性等作用來治療肢端缺血、潰瘍，包括前列地爾、伊洛前列素、伊前列醇等藥物，Wigley 等[20]發(fā)現(xiàn)連續(xù)5 d 外周靜脈注射伊洛前列素，可使RP 患者的癥狀改善數(shù)周，促進(jìn)缺血性潰瘍愈合，若患者在急性缺血期時(shí)，缺血癥狀會(huì)迅速逆轉(zhuǎn)。Pope 等[21]研究比較伊前列醇和其他前列素及其類似物治療RP 和缺血性潰瘍的效果，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜脈給予伊洛前列素[0.5～2.0 ng/（kg·min），輸注6 h，連用5 d]效果最佳，伊洛前列素治療組的每周平均發(fā)作率和RP 嚴(yán)重程度評分均低于安慰劑組（分別為39%和35%vs22%和20%），有效降低急性RP 發(fā)作的嚴(yán)重程度和頻率。

3.3 替代療法

3.3.1 針灸治療

目前研究報(bào)道針灸可用來緩解和改善原發(fā)性RP，但臨床效果因醫(yī)師和患者的個(gè)體差異而不能做出明確的結(jié)論[22]。3.3.2 A 型肉毒毒素

A 型肉毒毒素在注射區(qū)域產(chǎn)生血管擴(kuò)張和血管新生效應(yīng)來改善血流狀況減輕RP 癥狀，主要針對血管擴(kuò)張劑治療無效或不耐受的患者。Bello 等[23]研究對40 例RP 患者，隨機(jī)選擇一只手注射A 型肉毒毒素（50 U，2.5 ml）為治療組，另一只手注射無菌生理鹽水（2.5 ml）為對照組，1 個(gè)月和4 個(gè)月后用激光多普勒成像對兩組患者肢端毛細(xì)血管血流流速情況，治療組患者血流流速情況較對照組患者并無明顯改善。

對于非手術(shù)治療，首先建議從改變生活習(xí)慣、減少外界刺激，若效果不佳再開始藥物治療，藥物治療建議首先從長效CCB 開始，若單用療效不佳可加用5 型磷酸二酯酶抑制劑抑制劑或外用硝酸鹽、5-羥色胺再攝取抑制劑類藥物，若不能使用CCB 類藥物，可5 型磷酸二酯酶抑制劑抑制劑或外用硝酸鹽、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。使用這些藥物期間需要注意患者的體循環(huán)血壓情況。

3.4 外科治療

對于由RP 引起的嚴(yán)重指/趾端缺血、潰瘍患者經(jīng)內(nèi)科治療無效，應(yīng)考慮使用外科方式，但外科治療方式也只能改善癥狀而不能根治RP。目前手段包括胸/腰交感神經(jīng)切斷術(shù)、交感神經(jīng)阻滯術(shù)、星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)、動(dòng)脈外膜剝離術(shù)、脊髓刺激治療、血運(yùn)重建。

3.4.1 胸/腰交感神經(jīng)切斷術(shù)

上胸段交感神經(jīng)自脊髓（T2～T5）中間外側(cè)核發(fā)出，形成白交通支后進(jìn)入交感干，上升到頸部，在頸部交感干神經(jīng)節(jié)換元，再通過胸交感干發(fā)出的分支控制周圍血管及其他部位。下肢血管由腰交感干發(fā)出的神經(jīng)支配。因此可以通過切斷胸/腰交感神經(jīng)來改善上下肢血管過度痙攣和收縮，緩解由缺血導(dǎo)致的相關(guān)癥狀。

（1）胸腔鏡下胸交感神經(jīng)切除術(shù)（endoscopic thoracic sympathectomy，ETS）于1994 年 用 于 治 療RP[24]。近 年來，研究表明ETS 術(shù)后RP 癥狀即時(shí)緩解，患者術(shù)后滿意度近100%[25]。EST 能緩解RP 患者癥狀，且手術(shù)較安全，戚維波等[26]研究表明術(shù)后RP 患者使用對癥藥物頻率和數(shù)量均下降，伴有缺血性患肢/趾潰瘍在術(shù)后1 月內(nèi)愈合情況良好，且6 個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)。長期療效在Coveliers 等[27]5 年隨訪中發(fā)現(xiàn)ETS 術(shù)后有效率會(huì)從最初的92%逐漸下降到58%，Maga 等[28]以RP 患者患肢遠(yuǎn)端毛細(xì)血管血流量及血管充盈恢復(fù)時(shí)間為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)重程度評分（評分越低癥狀越輕），發(fā)現(xiàn)EST 術(shù)后即時(shí)評分最低，5 年后患者的嚴(yán)重程度評分會(huì)增加到初始值的28%。ETS 術(shù)后復(fù)發(fā)的原因主要有三方面因素：交感神經(jīng)方面由于上胸部交感干和肋間神經(jīng)及胸神經(jīng)前間支神經(jīng)聯(lián)系的解剖變異，導(dǎo)致手術(shù)未完全切斷交感神經(jīng)或者殘留的神經(jīng)形成側(cè)枝繼續(xù)支配血管[29]；局部感覺效應(yīng)及超敏反應(yīng)；患者自身血管原因。

（2）化學(xué)性交感神經(jīng)切除術(shù)（chemical thoracic sympathectomy，CTS）使用化學(xué)物質(zhì)如苯酚、無水乙醇等化學(xué)物質(zhì)對交感神經(jīng)進(jìn)行滅活達(dá)到改善RP 癥狀。在X線或電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺胸交感神經(jīng)滅活，當(dāng)X 線引導(dǎo)下不能精確定位時(shí)選擇CT 引導(dǎo)定位可以更精確輔助選擇最佳穿刺面、制訂穿刺路徑。趙軍[30]報(bào)道在X 線和CT 引導(dǎo)下進(jìn)行操作即使術(shù)者熟練，X 線組仍有4.1%出現(xiàn)氣胸，而對照組20 例在CT 引導(dǎo)下均未出現(xiàn)氣胸。CTS 治療優(yōu)勢在于創(chuàng)傷更小、術(shù)后效果不理想后可重復(fù)、易于被患者接受等優(yōu)勢、適合治療繼發(fā)于風(fēng)濕免疫性疾病的RP[31]。CTS缺點(diǎn)由于注入的化學(xué)物質(zhì)有流動(dòng)性可能會(huì)引起Horner's 綜合征、出現(xiàn)氣胸、心動(dòng)過緩、腋部痛、代償性多汗等并發(fā)癥。CTS 不適用于心動(dòng)過緩且阿托品試驗(yàn)陽性、胸椎及胸廓畸形、全身情況差的患者。

（3）交感神經(jīng)射頻熱凝術(shù)機(jī)制與CTS 一樣，通過射頻熱凝技術(shù)損毀交感神經(jīng)，緩解交感神經(jīng)引起的血管痙攣改善組織血運(yùn)。趙夢楠等[32]用兩種方法各對20 例患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)兩組患者療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在并發(fā)癥發(fā)生率存在差異，射頻熱凝術(shù)低于化學(xué)損毀術(shù)。。

3.4.2 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)

星狀交感神經(jīng)節(jié)即頸交感神經(jīng)節(jié)，由第7、8 頸和第1 胸交感神經(jīng)節(jié)融合而成，刺激星狀交感神經(jīng)節(jié)可使神經(jīng)節(jié)所支配部位的血管擴(kuò)張，改善血液循環(huán)緩解血管痙攣，加速清除內(nèi)源性疼痛因子起到改善癥狀的作用。術(shù)者通過在頸6 橫突下頸7 橫突基底注射化學(xué)滅活劑，以出現(xiàn)瞳孔縮小、眼瞼下垂為成功標(biāo)志。季雪蘭[33]對15 例RP 患者性星狀神經(jīng)節(jié)阻滯術(shù)，有效率達(dá)93.3%，但是由于穿刺多為氣管旁阻滯，操作時(shí)應(yīng)注意避免損傷頸部大血管。

3.4.3 動(dòng)脈外膜剝離術(shù)

交感神經(jīng)后纖維進(jìn)入周圍神經(jīng)以后，分布于血管外膜和肌層之間形成動(dòng)脈叢，對血管舒縮活動(dòng)起重要作用，通過剝離動(dòng)脈血管外膜來阻斷交感神經(jīng)對血管的支配，解血管痙攣增加血流量改善癥狀。Balogh 等[34]報(bào)道對7 例RP 患者行尺、橈動(dòng)脈外膜剝離及腕部Henle 神經(jīng)切除，術(shù)后由RP 引起的缺血性潰瘍愈合良好，術(shù)后手部溫度覺成像、肢端血流圖等檢查結(jié)果均比相比于術(shù)前改善，隨訪1.5 年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。李大村等[35]對7 例RP 患者行腕部血管外膜切除術(shù)，術(shù)后疼痛癥狀消失傷口Ⅰ期愈合，1 例術(shù)后半年復(fù)發(fā)保守治療后癥狀緩解，其余6 例兩年隨訪中癥狀均未復(fù)發(fā)。

3.4.4 脊髓刺激治療

Münster 等[36]通過對頸椎和腰椎進(jìn)行脊髓刺激治療（spinal cord stimulation，SCS）顯著改善RP 患者的軀體感覺緩解癥狀。但目前此方法樣本量少、無長期隨訪數(shù)據(jù)，因此其臨床療效還需進(jìn)一步觀察。

3.4.5 血管腔內(nèi)射頻消融術(shù)

血管腔內(nèi)射頻消融術(shù)通過消融導(dǎo)管對病變血管段進(jìn)行熱損傷，解除交感神經(jīng)對病變血管的支配緩解血管痙攣，李新喜等[37]對3 例患者進(jìn)行腔內(nèi)血管消融，比較手術(shù)前后患者的踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）發(fā)現(xiàn)3 例患者的ABI 分別由術(shù)前的0.5、0.6 和0.4 恢復(fù)到1.2、0.9和1.1，血管痙攣較前緩解。但由于目前樣本量少、缺乏長期隨訪，此方法仍需進(jìn)一步研究。

目前雖然還未明確RS 的發(fā)病機(jī)制，但對于如何緩解RP 癥狀及改善RP 帶來的并發(fā)癥及提高患者的生活質(zhì)量，已經(jīng)積累一定的經(jīng)驗(yàn)。一般干預(yù)及藥物治療減少輕癥患者發(fā)病率，各種微創(chuàng)手段為患者提高生存質(zhì)量提供了更有效、并發(fā)癥更少的治療手段，但這些方法仍存在一定局限性。交感神經(jīng)切斷術(shù)復(fù)發(fā)率較高，動(dòng)脈外膜剝離術(shù)、脊髓刺激治療、血管腔內(nèi)射頻消融術(shù)等方法樣本量小、缺乏長期隨訪結(jié)果的支持。因此當(dāng)下治療需要醫(yī)師評估患者個(gè)體情況進(jìn)行多種方式結(jié)合才能取得較為滿意的結(jié)果，而隨著對RP 有更深刻的認(rèn)識后，未來會(huì)有更好的治療方式出現(xiàn)以治療RP。