儲衛(wèi)紅，彭韶，張曼，馬瑩瑩，高藝偉，徐莉燕，高源，苗雪艷

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 兒科，河南 鄭州 450052)

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是兒童最常見的風(fēng)濕免疫性疾病。國際風(fēng)濕病聯(lián)盟定義JIA為16歲以下兒童持續(xù)6周以上不明原因的關(guān)節(jié)腫、痛或活動受限。JIA包括全身型JIA(systemic JIA，sJIA)、多關(guān)節(jié)型JIA(polyarticular JIA，polyJIA)、少關(guān)節(jié)型JIA(oligoarticular JIA，oligJIA)、與附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎(enthesitis-related arthritis，ERA)、銀屑病關(guān)節(jié)炎及未分化關(guān)節(jié)炎，其中polyJIA包括類風(fēng)濕因子陽性和類風(fēng)濕因子陰性兩種類型[1]。JIA以慢性關(guān)節(jié)炎、滑膜炎為主要表現(xiàn)，可伴全身多器官功能損害，早期可發(fā)生巨噬細胞活化綜合征及葡萄膜炎等嚴重并發(fā)癥，遠期可發(fā)生關(guān)節(jié)軟骨破壞及骨質(zhì)侵蝕，導(dǎo)致生長障礙、骨質(zhì)疏松、肌肉無力、關(guān)節(jié)攣縮、關(guān)節(jié)畸形及功能受限等，是一種嚴重的兒童期炎癥性疾病。疾病活動性可以在患兒發(fā)病數(shù)年后出現(xiàn)甚至持續(xù)至成年期。持續(xù)的疾病活動導(dǎo)致患兒身體機能、心理健康和社會功能水平降低[2]。準確評估疾病活動性并及時有效地采取措施控制疾病活動，對于減少不良預(yù)后和提高患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。

目前，臨床上評估JIA疾病活動性的指標主要為紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)和幼年關(guān)節(jié)炎疾病活動評分27(juvenile arthritis disease activity score 27，JADAS27)。但上述指標的應(yīng)用有一定的局限性。需要探索一種可以與ESR、CRP和JADAS27聯(lián)合應(yīng)用的特異性生物標志物，以便更準確地監(jiān)測疾病活動性，幫助臨床醫(yī)生制定更精準的治療方案，提高緩解率。既往有研究表明，JIA患者血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)顯著升高，被認為是監(jiān)測其他風(fēng)濕免疫性疾病活動性的有效指標[3-5]。本研究探討SF與JIA疾病活動性的關(guān)系，以期為更準確地評估JIA的疾病活動性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2015年1月至2019年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童風(fēng)濕免疫專科門診和病房收治的143例JIA患兒?；純耗?2例，女51例，年齡4～14歲，平均(9.1±3.4)歲。詳細詢問患兒的病史，進行體格檢查，完善SF、ESR、CRP、血常規(guī)、肝腎功能、骨髓穿刺、關(guān)節(jié)MRI等相關(guān)檢查。納入標準：(1)根據(jù)JIA的國際風(fēng)濕病聯(lián)盟(International League of Associations for Rheumatology，ILAR)分類標準[1]診斷為JIA；(2)根據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會2011年JIA疾病無活動標準評估疾病活動性[6]。排除標準：血液系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、舍格倫綜合征、混合性結(jié)締組織病、急性或慢性感染、血管炎、川崎病、風(fēng)濕熱、化膿性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核、惡性腫瘤等。患兒父母或其他監(jiān)護人知曉研究過程中可能存在的風(fēng)險并簽署書面知情同意書。本研究經(jīng)過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 疾病活動性評估

1.2.1臨床評估 美國風(fēng)濕病學(xué)會2011年JIA疾病無活動標準：(1)無關(guān)節(jié)炎活動的表現(xiàn)；(2)無發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、脾大或繼發(fā)于JIA的淋巴結(jié)病；(3)無活動性的葡萄膜炎；(4)ESR和CRP正常；(5)醫(yī)生整體評價無疾病活動；(6)晨僵的時間不超過15 min[6]。符合以上所有標準時評價為疾病無活動，有任何一項不符合的即為存在疾病活動性。

1.2.2JADAS27 JADAS27包括4個方面：醫(yī)生對疾病活動度的評價、父母/患兒對疾病活動度的評價、活動性關(guān)節(jié)個數(shù)和ESR。采用10 cm視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS) 完成醫(yī)生對疾病活動度的評價、父母/患兒對疾病活動度的評價，總分10分，0分代表無疾病活動，10分代表疾病活動劇烈?；顒有躁P(guān)節(jié)是指腫脹、疼痛所致關(guān)節(jié)活動受限或關(guān)節(jié)有壓痛，每個有炎癥活動的關(guān)節(jié)計1分。評估的關(guān)節(jié)包括1個頸椎關(guān)節(jié)、2個肘關(guān)節(jié)、2個腕關(guān)節(jié)、6個第1～3掌指關(guān)節(jié)、10個近端指間關(guān)節(jié)、2個髖關(guān)節(jié)、2個膝關(guān)節(jié)、2個踝關(guān)節(jié)，共27個關(guān)節(jié)。ESR通過公式(ESR-20)/10標準化到0～10分，即若ESR<20 mm·h-1為0，ESR>120 mm·h-1則為10分。以上4個方面的評分總和即為JADAS27評分[7]。

1.3 SF、ESR、CRP采用電化學(xué)發(fā)光法檢測SF，試劑盒購于德國羅氏診斷有限公司，檢測儀器為Roche Cobas 6000。SF正常參考值為30～400 μg·L-1。采用普朗醫(yī)療PUC-2068A型自動紅細胞沉降率儀測定ESR。采用韓國Boditech MED公司i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀及配套試劑檢測CRP。

1.4 隨訪所有研究對象接受抗風(fēng)濕治療，每月于兒童風(fēng)濕免疫專科門診復(fù)診并接受疾病活動性評估及SF、ESR、CRP等檢測，直至疾病無活動。

2 結(jié)果

2.1 JIA不同亞型的一般資料143例JIA患兒包括sJIA 60例(全身型組)，polyJIA 27例(多關(guān)節(jié)型組)，oligJIA 35例(少關(guān)節(jié)型組)，ERA 21例(ERA組)，無銀屑病關(guān)節(jié)炎和未分化關(guān)節(jié)炎。4組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 JIA不同亞型一般資料比較

2.2 疾病活動期和疾病無活動期JIA不同亞型的SF情況(1)疾病活動期，4組SF升高率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。全身型組SF升高率高于其他3組(P<0.008)。多關(guān)節(jié)型組、少關(guān)節(jié)型組、ERA組SF升高率兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.008)。見表2。(2)疾病無活動期，4組SF升高率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 疾病活動期JIA不同亞型SF與ESR、CRP、JADAS27的相關(guān)性(1)疾病活動期JIA不同亞型SF、ESR、CRP和JADAS27情況見表3。(2)sJIA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27呈正相關(guān)(P<0.05)。polyJIA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27均無關(guān)(P>0.05)。oligJIA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27均無關(guān)(P>0.05)。ERA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27均無關(guān)(P>0.05)。見表4。

表2 疾病活動期和疾病無活動期JIA不同亞型的SF升高率比較[n(%)]

表3 疾病活動期JIA不同亞型SF、ESR、CRP、JADAS27情況

表4 疾病活動期JIA不同亞型SF與ESR、CRP、JADAS27的相關(guān)性

3 討論

JIA是兒童最常見的慢性風(fēng)濕免疫性疾病，病因不明，主要表現(xiàn)為周圍性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)人口學(xué)特征、臨床特點、治療方式和疾病預(yù)后將JIA分為7個亞型。sJIA是最常見的亞型，以關(guān)節(jié)炎和其他全身癥狀為特征，包括高熱、皮疹、肝脾大、全身淋巴結(jié)炎和漿膜炎。與其他6個亞型相比，sJIA病情嚴重，治療難度大，預(yù)后差。如不能及時準確地評估疾病活動性并采取積極的治療措施，10%的sJIA可進展為致死性巨噬細胞活化綜合征，50%的sJIA可進展成亞臨床型巨噬細胞活化綜合征[8]。部分患兒還可攜帶持續(xù)活動性疾病進入成年期。

評估sJIA的疾病活動性至關(guān)重要，常通過臨床評估和JADAS27評分對患兒的疾病活動性進行評估。評估疾病活動性的經(jīng)典炎癥標志物是ESR和CRP，但這兩個指標受到多種因素的影響。尋找一種能夠有效評價疾病活動性的標志物至關(guān)重要。SF反映了人體總鐵存儲量，是衡量鐵營養(yǎng)狀態(tài)的指標。在炎癥性疾病中，SF的升高可能掩蓋鐵的不良存儲狀態(tài)，成為促炎細胞因子誘導(dǎo)的急性期反應(yīng)物。研究表明，SF與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病活動性有關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示，疾病活動期全身型組SF升高率高于多關(guān)節(jié)型組、少關(guān)節(jié)型組、ERA組，疾病無活動期sJIA、polyJIA、oligJIA和ERA各亞型SF升高率無明顯差異，疾病活動期sJIA患兒SF與ESR、CRP和JADAS27呈正相關(guān)，而polyJIA、oligJIA和ERA患兒的SF與ESR、CRP和JADAS27均無關(guān)。這提示SF與sJIA患兒的疾病活動性有關(guān)。Sarkar等[4]對不同亞型JIA患兒研究發(fā)現(xiàn)，sJIA患兒SF、ESR、CRP均顯著升高。polyJIA和oligJIA患兒接受治療后進入低疾病活動期或疾病無活動期所需時間較sJIA患兒短。周怡芳等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SF在sJIA疾病進展過程中的變化能夠反映病情變化，SF越高疾病活動性越強，SF異常升高提示預(yù)后不良。在治療sJIA的過程中，監(jiān)測SF可反映疾病緩解程度，判斷治療效果。Eloseily等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SF、ESR是鑒別sJIA與巨噬細胞活化綜合征的簡易方法。SF是篩選因發(fā)熱住院的兒童巨噬細胞活化綜合征的有效工具。因此，SF與ESR、CRP和JADAS27相結(jié)合能夠更準確地評估sJIA患兒的病情。

總之，疾病活動期，與polyJIA、oligJIA和ERA患兒比較，sJIA患兒更易出現(xiàn)SF升高。sJIA患兒SF水平與ESR、CRP和JADAS27呈正相關(guān)，說明SF參與sJIA疾病活動。將SF與ESR、CRP和JADAS27相結(jié)合可能能夠更準確地評估sJIA的疾病活動性，有助于臨床醫(yī)生制定更精準的治療方案，更快地控制疾病活動，以減少不良預(yù)后。