蘇梅月，許先玲，陳 瑞

河南省人民醫(yī)院，鄭州 450000

胃癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，是癌癥的第三大死亡原因，據(jù)美國《臨床醫(yī)師癌癥雜志》統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2018 年全球胃癌新增病例超過100 萬，死亡人數(shù)約為78.3 萬人［1］。就我國而言，2015 年胃癌新發(fā)病例約67.9萬例，死亡病例為49.8萬例［2］，發(fā)病率在惡性腫瘤中居第3位［3］。胃癌具有發(fā)病率高、早期診斷率低、死亡率高、5年生存率低等特點(diǎn)［4］，目前對于胃癌的治療仍以手術(shù)治療為主，且術(shù)后常輔以化療以防止復(fù)發(fā)和（或）發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［5］。FOLFOX方案由奧沙利鉑（L-OHP）、5-氟尿嘧啶（5-FU）與亞葉酸鈣（LV）三種藥物組成，是國際公認(rèn)的胃癌一線化療方案之一［4］和我國《胃癌診療規(guī)范（2018 年版）》推薦的胃癌常規(guī)化療方案。恩度是一種國產(chǎn)新型人工合成的抗腫瘤血管生成藥物［6］，通過抑制腫瘤新生血管的形成，最終達(dá)到抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的作用［7］。已有研究表明，恩度可顯著增強(qiáng)胃癌治療效果、提高患者生活質(zhì)量，同時具有可耐受的不良反應(yīng)［8-10］。本研究通過Meta 分析明確恩度聯(lián)合FOLFOX 方案對于胃癌患者的治療效果，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方、維普中文科技期刊等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從建庫至2019 年6 月5 日。英文檢索詞：recombinant human endostatin，Endostar，F(xiàn)OLFOX regimen ,Gastric can?cer，Stomach cancer; 中文檢索詞：重組人血管內(nèi)皮抑制素、恩度、FOLFOX 方案、胃癌。文獻(xiàn)檢索采用主題詞結(jié)合自由詞的方式，同時對納入文獻(xiàn)的引文進(jìn)行追溯，以擴(kuò)大檢索范圍。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為臨床隨機(jī)對照試驗；（2）研究對象：年齡≥18 歲，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為胃癌的患者，分期不限；（3）肝腎功能、心電圖無明顯異常，未合并嚴(yán)重感染；（4）治療組采用恩度+FOLFOX 化療方案，對照組采用FOLFOX 化療方案，恩度的劑量（7.5 mg/m2或15 mg/次）、給藥方式與療程相同。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未設(shè)對照組的研究；（2）合并其它惡性腫瘤的研究；（3）動物實驗、重復(fù)發(fā)表、綜述類、描述性研究；（4）數(shù)據(jù)缺乏或不完整的研究。

1.3 療效判定指標(biāo)與不良反應(yīng)

近期療效判定指標(biāo)：參照WHO 關(guān)于實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（par?tial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），以CR+PR為有效。

不良反應(yīng)指標(biāo)：惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷與口腔黏膜炎等。

1.4 資料提取

由2 名研究者獨(dú)立對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，然后按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)分別對文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選，對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，如遇分歧交由第三方研究者裁定。對最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括：作者、年份、治療組與對照組例數(shù)、療效判定指標(biāo)、不良反應(yīng)指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

由2 名研究人員根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價手冊5.1.0［11］中的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入的隨機(jī)對照研究進(jìn)行獨(dú)立質(zhì)量評價。其內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、分配隱藏方案、實施者與參與者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告及其他偏倚來源等。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)、低度偏倚，質(zhì)量為A 級；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)、中度偏倚，質(zhì)量為B 級；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)、高度偏倚，質(zhì)量為C級。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件對資料進(jìn)行Meta 分析。采用（2檢驗各研究間的異質(zhì)性，若I2（50%，認(rèn)為研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感性分析。結(jié)局指標(biāo)采用相對危險度（relative risk，RR）與95% CI（confi?dence interval）表示。采用漏斗圖和Egger’s 檢驗探討所納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)204 篇，利用EndNote 剔重后得98 篇，閱讀題目與摘要初篩獲得文獻(xiàn)39 篇，進(jìn)一步閱讀全文，排除研究類型、設(shè)計與結(jié)局指標(biāo)不符的文獻(xiàn)。最終納入12篇文獻(xiàn)，見圖1。

2.2 納入研究基本特征及質(zhì)量評價

納入的12項［12-23］RCT研究，共計793例患者，其中治療組410 例，對照組383 例。本研究所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級。納入研究的基本特征及質(zhì)量評價，見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.3 總有效率Meta分析

對納入的12項研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果顯示研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.57），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組有效率高于FOLFOX方案對照組，且存在顯著性差異［RR=1.56，95%CI（1.36，1.78），P＜0.001］，見圖2。

圖2 恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組治療胃癌總有效率的比較

2.4 近期療效Meta分析

2.4.1 完全緩解CR

納入的12項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入的研究間同質(zhì)（I2=0%，P=0.96），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組（21.95%）明顯優(yōu)于FOLFOX方案對照組（12.79%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，［RR=1.76，95%CI（1.31，2.38），P=0.0002］，見圖3。

圖3 恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組完全緩解率比較

2.4.2 部分緩解PR

12 項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入的研究間同質(zhì)（I2=0%，P=0.80），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組有效率（43.41%）高于FOLF?OX 方案對照組（29.50%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，［RR=1.47，95%Ci（1.21，1.77），P<0.001］，見圖4。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

圖4 恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組部分緩解率比較

2.4.3 疾病進(jìn)展PD

納入的12項研究異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入的研究間不存在異質(zhì)性（I2=0%，P=0.98），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組（11.71%）優(yōu)于FOLFOX 方案對照組（28.98%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，［RR=0.40，95%CI（0.29，0.54），P＜0.001］，見圖5。

2.5 不良反應(yīng)Meta分析

圖5 恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組疾病進(jìn)展率比較

分別對惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、肝腎功能損傷及口腔黏膜炎等不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果見表2。恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組在產(chǎn)生惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、肝腎功能損傷及口腔黏膜炎等不良反應(yīng)方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

已有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的產(chǎn)生、生長和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散依賴于腫瘤組織的血管生成［24］，而血管內(nèi)皮抑制素是在基質(zhì)蛋白質(zhì)中分離而來的內(nèi)源性抑制血管生成蛋白［25］，是一種有效的內(nèi)源性血管生成抑制劑，其通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、阻斷新生血管生成［26］，對血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖起抑制作用，并下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2 和Bcl-xL 的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［27］，最終抑制腫瘤生長。研究［28-29］發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮抑制素抗腫瘤血管生成作用明顯，且具有抑制單一靶點(diǎn)易發(fā)耐藥性的優(yōu)勢。但天然血管內(nèi)皮抑制素存在半衰期短的弊端，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限［30］。而重組人血管內(nèi)皮抑制素（Endostar，恩度）結(jié)構(gòu)由β片層與基環(huán)構(gòu)成，并含有2 個α螺旋［31］，是國內(nèi)科學(xué)家對血管內(nèi)皮抑制素N 末端附加9 個氨基酸，構(gòu)建了雙硫鍵而研發(fā)的新型抗腫瘤血管靶向藥物，其通過延長血管內(nèi)皮抑制素的半衰期［27,32］，增加其臨床穩(wěn)定性。相關(guān)研究［33］表明，恩度不僅能抑制腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時可調(diào)節(jié)蛋白水解酶活性。

表2 主要不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析匯總表

圖6 恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組與FOLFOX 方案對照組總有效率漏斗圖

通過對12 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFOX 方案治療胃癌的總體有效率顯著提高，且恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療組不良反應(yīng)發(fā)生率相比FOLFOX 方案對照組無統(tǒng)計學(xué)差異。表明胃癌患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFOX 方案治療可顯著提升臨床療效，同時治療所帶來的不良反應(yīng)未明顯增加。這與相關(guān)研究具有一致性，如田小林等［34］采用恩度聯(lián)合FOLFOX4 方案治療30 例胃癌術(shù)后患者，通過隨訪發(fā)現(xiàn)，患者1年、2年生存率分別達(dá)93.3%與70%，且患者不良反應(yīng)較輕，耐受性較好；范強(qiáng)等［20］通過對64 名晚期胃癌患者進(jìn)行分組（觀察組：32名；對照組：32名），進(jìn)行2個周期的治療，對照組患者給予FOLFOX 方案治療：靜脈滴注奧沙利鉑（L-OHP），130 mg/m2，D1；靜脈滴注亞葉酸鈣（LV），100 mg/m2，D1-5；靜脈滴注5-氟尿嘧啶（5-Fu），500 mg/m2，D1-5；觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予恩度15 mg/m2，第1～14 天連續(xù)給藥，以觀察恩度聯(lián)合FOLF?OX 方案治療晚期胃癌的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組療效顯著優(yōu)于對照組；陳映霞等［35］通過研究發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合FOLF?OX4 方案治療晚期胃癌，具有顯著療效且未見化療毒性增加，安全性高；徐建忠等［31］對32 例晚期胃癌患者的治療發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合FOLFOX4 方案在31 例可評估療效的患者中，總有效率達(dá)到54.8%。因此恩度聯(lián)合FOLFOX 方案治療胃癌的總有效率提高，耐受性好。

本研究存在以下局限性，首先本研究最終僅納入中文文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)納入不足的情況；其次，納入的部分文獻(xiàn)隨機(jī)方法不明確，未對患者實施盲法，未考慮到患者的腫瘤分期、等因素的影響，因此在今后的研究中仍需進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)

重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）作為我國自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成的藥物，能夠抑制T241成纖維細(xì)胞瘤、B16/F10 黑色素瘤以及EOMA 惡性血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤［27］，臨床研究顯示恩度聯(lián)合化療具有顯著的效果。本研究系統(tǒng)總結(jié)了RCT 中重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFOX 化療方案對于胃癌的治療效果。根據(jù)對12項研究數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合FOLFOX 方案能顯著提升胃癌的治療效果，但鑒于胃癌患者癌癥分期不同，今后仍需開展更多的相關(guān)研究，為胃癌患者的治療提供依據(jù)。