婁金書，高作文，宋德生

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（原解放軍第八六醫(yī)院）腫瘤內(nèi)科，安徽 當(dāng)涂 243100

肺鱗癌作為非小細(xì)胞肺癌的一個(gè)常見病理類型，一線或多線治療進(jìn)展后尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，無(wú)論是化療還是靶向治療均未取得突破性進(jìn)展，尤其是可供選擇的抗血管生成藥物不多。阿帕替尼是一種靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子2（VEGFR2）的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，2014 年10 月被國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）用于晚期胃腺癌和（或）胃-食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上的治療［1］。近來(lái)多個(gè)Ⅱ期臨床研究顯示，阿帕替尼在非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域表現(xiàn)出了較好療效及可耐受的安全性，但針對(duì)肺鱗癌臨床研究較罕見?，F(xiàn)報(bào)告阿帕替尼治療2 例肺鱗癌的病例，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，報(bào)告如下。

1 病例資料

病例1：男性，65 歲，既往有高血壓病史10 余年，口服“左旋氨氯地平2.5 mg 1/d”，無(wú)嗜煙史。2015 年11 月因“發(fā)現(xiàn)頸部包塊半月”就診，胸部CT 提示左下肺大小3.7 cm×5.0 cm×4.0 cm 腫塊，伴縱隔及左側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（最大直徑2.5 cm），心包腔積液。2015 年11 月20 日行左頸部淋巴結(jié)活檢，病理示轉(zhuǎn)移性中分化鱗癌。2015年11月20日—2016年3月31日予以“紫杉醇聚合物膠束400 mg+順鉑120 mg”化療5 周期；2 周期后療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）。2016 年4 月27 日查胸部CT 見肺部病灶縮小，縱隔、左肺門、左側(cè)腋下淋巴結(jié)部分較前進(jìn)一步增大。2016年6 月17 日改行二線吉西他濱+奈達(dá)鉑化療2 周期，后行局部放療至2017年1月結(jié)束，放療劑量為：左肺、左側(cè)腋下立體定向放療45 Gy/13 F，雙側(cè)頸部及縱膈淋巴結(jié)三維適行放療50 Gy/25 F。放療后復(fù)查CT 示病灶有縮小，療效評(píng)價(jià)穩(wěn)定，隨訪至2017 年6 月5 日，復(fù)查CT， 左下肺腫塊大小1.1 cm×1.5 cm；2017 年8 月29 日，左下肺占位性病變大小2.7 cm×3.0 cm×2.4 cm，左側(cè)肺部腫塊病灶較前增大，胸水增多，予以胸腔穿刺抽液術(shù)，胸腔內(nèi)注射重組人白介素-2 100 萬(wàn)u。2017 年10 月10 日查胸部CT，左下肺腫塊大小4.8 cm×3.8 cm，伴縱隔及左側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，最大直徑1.2 cm（見圖A1）。2017 年10 月15 日開始口服阿帕替尼500 mg 1/d，2017 年12 月28 日胸部CT 示左下肺腫塊大小3.1 cm×3.2 cm ，腋下淋巴結(jié)較前有縮小，最大直徑1.0 cm（見圖A2）。隨訪2018年4月17日、2018年8月3 日、 2018 年10 月24 日、 2019 年3 月8 日左下肺腫塊及淋巴結(jié)較前無(wú)明顯變化，胸水未再增長(zhǎng)，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）已達(dá)16.5月（見圖A3-圖A6）。

圖A1：阿帕替尼使用前，左下肺腫塊大小4.8 cm×3.8 cm（縱膈窗）；圖A2：阿帕替尼使用后，腫塊大小3.1 cm×3.2 cm（縱膈窗）；圖A3-圖A6：左下肺腫塊及淋巴結(jié)較前無(wú)明顯變化，胸水未再增長(zhǎng)。

病例2：男性，67 歲，既往有高血壓病史10 余年，口服“硝苯地平緩釋片10 mg 2/d”，嗜煙史40 支/d×20 余年。 2016 年11 月15 日CT 示兩上肺結(jié)節(jié)，左側(cè)較大，縱膈淋巴結(jié)腫大，行肺穿刺，病理示惡性腫瘤細(xì)胞，傾向鱗癌；予4 周期（吉西他濱1.4 gd1，d8+順鉑30 mgd2-d4 方案） 化療至2017 年4 月。進(jìn)展后行放療：左肺病灶，4550 Gy/13F，放療后左上肺腫塊已基本消失顯示不清，后予單藥多西他賽100 mg 化療5 周期至2017 年12 月13日，隨訪至2018 年2 月1 日，右肺腫塊有增大，直徑2.1 cm ，原1.2 cm（見圖B1）。 2018 年2 月7 日開始口服阿帕替尼250 mg 1/d， 2018 年3 月5 日胸部CT 見右肺腫塊縮小直徑1.3 cm，空洞形成，左肺病灶無(wú)變化（見圖B2）。隨訪2018 年8 月3 日、2018 年11 月5 日、2019 年1 月7 日（見圖B3-圖B5）病灶穩(wěn)定，隨訪2019 年4 月29 日（見圖B6）病情進(jìn)展，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為14.7月。

2 討論

近年來(lái)，NSCLC 的分子靶向藥物取得了顯著進(jìn)展，但可用于肺鱗癌的血管靶向藥物選擇較少，主要有阿法替尼、重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）、雷莫蘆單抗、耐昔妥珠單抗（Necitumumab）、尼達(dá)尼布、安羅替尼等；臨床研究顯示，這些藥物大多需化療藥物聯(lián)合，且效果差強(qiáng)人意。

阿帕替尼可高度選擇性地抑制VEGFR-2 酪氨酸激酶的活性，阻斷其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，VEGF-2 通過(guò)激活絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號(hào)通路，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖［2］。阿帕替尼作用于受體酪氨酸激酶，如C-Kit、RET 和C-src，還可通過(guò)調(diào)節(jié)、PLCγ1 /ERK1 /2 和PI3K/Akt /mTOR 通路抑制腫瘤細(xì)胞抗凋亡作用，阻斷RET /SRC 抑制腫瘤細(xì)胞的遷徙及侵襲［3］；此外，基礎(chǔ)研究顯示促進(jìn)肺癌干細(xì)胞凋亡，降低耐藥蛋白P-gp 和ATP 結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC）G2 的表達(dá)水平，提高阿霉素和紫杉醇在耐藥細(xì)胞移植裸鼠體內(nèi)的療效［4］。

圖B1：阿帕替尼使用前腫塊直徑2.1 cm ，原1.2 cm （肺窗）；圖B2：阿帕替尼使用后腫塊縮小直徑1.3 cm；圖B3-圖B5:腫塊無(wú)明顯變化；圖B6：腫塊增大，病情進(jìn)展。

國(guó)內(nèi)外阿帕替尼在晚期NSCLC治療領(lǐng)域臨床報(bào)道日益增多，但在肺鱗癌的治療領(lǐng)域鮮有報(bào)道，多為小樣本的研究。Shi 等［5］報(bào)道阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案作為晚期肺鱗癌二線或后線治療16例晚期肺鱗癌患者，其中7例患者可評(píng)估療效，部分緩解1 例，疾病穩(wěn)定6 例。陶云霞等［6］報(bào)道阿帕替尼單藥或聯(lián)合化療17 例鱗癌患者，其中10 例為肺鱗癌。 15 例患者可評(píng)價(jià)療效，部分緩解7 例（46.7%），穩(wěn)定7例（46.7%），肺鱗癌的中位PFS為6.1個(gè)月。

需要特別注意的不良反應(yīng)有蛋白尿、高血壓、手足皮膚反應(yīng)、出血等［7］，病例1患者出現(xiàn)尿蛋白+3，24小時(shí)尿蛋白6.72 g/L， 阿帕替尼減量250 mg 1/d 后復(fù)查尿蛋白+2，24小時(shí)尿蛋白3.14 g/L。國(guó)內(nèi)臨床指南推薦如出現(xiàn)＞2級(jí)以上的蛋白尿，則需暫停或調(diào)整劑量，如出現(xiàn)腎功能損害或腎病綜合征則立即停藥。本文的2 例患者雖有基礎(chǔ)高血壓，口服阿帕替尼后未引起血壓明顯增高。2 例患者均未出現(xiàn)咯血，但對(duì)于靠近大氣道的中央型肺癌等尚需謹(jǐn)慎評(píng)估使用。其他一般不良反應(yīng)有乏力、腹瀉、厭食、骨髓抑制、口腔粘膜反應(yīng)等，在本文的2 例患者治療過(guò)程中均未出現(xiàn)。

阿帕替尼在胃癌的臨床研究中使用劑量850 mg/d［1］，但在肺癌的一些臨床研究中多采用的劑量為250 mg/d～500 mg/d［8-10］，其可能原因是大部分患者為晚期肺癌，都給予過(guò)一線或多線化療，體質(zhì)及耐受性較差；另文獻(xiàn)報(bào)道［11-13］，胃癌的后續(xù)實(shí)際臨床應(yīng)用中劑量也多為500 mg/d，故筆者認(rèn)為阿帕替尼在肺癌的使用劑量應(yīng)以250 mg/d～500 mg/d為宜。

一項(xiàng)阿帕替尼治療的胃癌回顧性研究提示，高血壓、蛋白尿或手足綜合征是轉(zhuǎn)移性胃癌患者抗腫瘤功效的可行生物標(biāo)志物［14］。田牛等［15］報(bào)道阿帕替尼治療21 例晚期NSCLC 中觀察到P53 蛋白表達(dá)高者效果更顯著；有研究發(fā)現(xiàn)［16］，VEGFR-2 是阿帕替尼治療鼻咽癌療效的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)；還有崔博豪等［17］報(bào)道肺癌驅(qū)動(dòng)蛋白超家族5B-轉(zhuǎn)染重排（KIF5B-RET）融合基因可能成為阿帕替尼潛在靶點(diǎn)。

阿帕替尼對(duì)肺鱗癌有一定療效，或可以作為晚期肺鱗癌的藥物之一，但需密切注意高血壓、蛋白尿、出血等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，阿帕替尼如何與現(xiàn)有的治療手段如化放療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等聯(lián)合，是否有更有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，如何選擇最佳的獲益人群等，尚需進(jìn)一步的臨床研究。