萬 盟，揭 瓊，李 楊，唐慕菲，朱余兵

南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院，南京市第一醫(yī)院藥學部，南京210006

食管癌作為我國惡性腫瘤常見病之一，早期癥狀不明顯，多數(shù)臨床發(fā)現(xiàn)已到中晚期，致無根治性手術(shù)機會?；熓遣豢墒中g(shù)局部晚期食管癌的標準治療方案[1]。在化療過程中，最常見的不良反應為惡心和嘔吐，也是導致腫瘤患者治療依從性低的重要原因之一[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，若化療過程中未使用嘔吐預防用藥，約80%的化療患者會出現(xiàn)惡心或嘔吐反應[3]。嚴重的惡心嘔吐還會引發(fā)患者脫水、電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)不良。隨著五羥色胺（5-HT3）受體拮抗劑、特別是親和力較強的5-HT3 受體拮抗劑在臨床的應用，患者化療所致惡心、嘔吐等消化道不良反應已明顯減輕。目前本院常用的主要止吐劑有帕洛諾司瓊、阿扎司瓊與托烷司瓊?，F(xiàn)研究對比三者預防化療所致惡心、嘔吐的效果，并對三種用藥方案進行成本-效果分析，比較它們之間的經(jīng)濟性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月～2019 年12 月收治的晚期食管癌患者124 例，所有患者均經(jīng)病理學或組織細胞學確診為鱗狀細胞癌，接受均一化療方案：采用多西他賽+順鉑方案（DP 方案）進行化療。隨機分為帕洛諾司瓊組、阿扎司瓊組及托烷司瓊組。帕洛諾司瓊組40 例；阿扎司瓊組41 例；托烷司瓊組43 例。TNM 分期為Ⅲ期及Ⅳ期，均有經(jīng)影像學檢查客觀可測量病灶。其中男79 例，女45 例，年齡35～81 歲，平均（61.74±12.43）歲。所有患者化療前KPS 評分≥70 分，血常規(guī)、肝腎功能等指標均正常，無化療禁忌癥。所有患者均給予DP 方案化療，化療前24 h 內(nèi)無惡心、嘔吐，且未行止吐處理。

3 組患者在性別、年齡、生活習慣、分期方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者或家屬知情且簽署知情同意書。

1.2 治療方案

1.2.1 化療方案及應用方法 采用DP 方案： 化療前1 天、當天、化療后1 天，口服8 mg 地塞米松，2次/天?；煵捎枚辔魉?5 mg·m-2+5%葡萄糖溶液250 mL，靜滴60 min，為第1 天、第8 天；靜脈滴注順鉑75 mg·m-2+0.9%氯化鈉注射液500 mL，第1～3 天。帕洛諾司瓊2.5 mg 在第1 天、第3 天、第8天；阿扎司瓊10 mg 與托烷司瓊5 mg 在第1 天、第2 天、第3 天、第8 天應用化療藥物前30 min 滴注，預防止吐?；熀蟾鶕?jù)患者嘔吐情況，各組給予相應藥物治療嘔吐。3 組患者均不給予其他藥物止吐。其余藥物均正常使用，未干預臨床的藥物選擇。

1.2.2 主要藥物 多西他賽注射液 （江蘇恒瑞醫(yī)藥，批號：171217AF，價格：317.82 元），順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)，批號：180102，價格：19.79 元），帕洛諾司瓊注射液 （江蘇正大天晴藥業(yè)，批號：1805131，價格：53.9 元），鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)，批號：1801151，價格：45.7元），甲磺酸托烷司瓊注射液（北京華素制藥，批號：1802141，價格：66.5 元）。

1.3 觀察指標

患者分組后，對其進行隨訪。通過MAT 量表與FLIE 量表對急性化療相關(guān)惡心嘔吐（CINV）和延遲性CINV 的情況進行評估。評估CINV 對患者生活功能的影響。記錄化療后頭痛、腹脹、反酸、發(fā)熱等不良反應；定期復查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)情況。

1.4 療效判定標準

急性期規(guī)定為化療開始的24 h 內(nèi)；延遲期規(guī)定為化療開始的24～120 h。嘔吐緩解定義為無嘔吐且未使用解救藥物；惡心緩解規(guī)定為MAT 惡心程度評分≤2 分。

FLIE 是一個有效評估惡心嘔吐影響患者生活質(zhì)量的特異性問卷[4]。FLIE 包含惡心、嘔吐兩個維度，每個維度有9 項條目，評估惡心、嘔吐是否發(fā)生，對日常活動如進餐、休閑活動、社交等方面的影響。FLIE 分數(shù)采用專門的測量和統(tǒng)計方法計算，在7 分表示無影響的題中，分數(shù)越高提示CINV 對生活功能影響越小。在1 分表示無影響的題中，分數(shù)越低提示CINV 對生活功能影響越小。

1.5 成本的確定

成本包括了直接、間接和隱性成本。由于患者和家屬誤工等間接成本和隱性成本不確定因素多，難以獲取，故本研究不列入統(tǒng)計，只考慮直接醫(yī)療成本?；卺t(yī)療提供者角度，此直接醫(yī)療成本包括藥物費用、檢查化驗費用、診療費用、材料費用、護理床位費用。其中藥物費用包括化療藥物、止吐藥物、其他輔助藥物等；檢查化驗費用主要包括CT、血常規(guī)、生化檢查、心電圖、腫瘤標志物等；診療費用包括診查費和治療費等；材料費用為醫(yī)療材料消耗；護理等。所有費用信息來自患者住院費用賬單明細表。藥物經(jīng)濟學評價方法采用增量成本-效果分析，效果無差異時基于最小成本法。

1.6 敏感性分析

在藥物經(jīng)濟研究中，數(shù)據(jù)的不確定性對分析結(jié)果會產(chǎn)生影響，因此需要進一步作敏感性分析。研究考察藥價變化對結(jié)果產(chǎn)生的影響，假設(shè)止吐藥品下降20%，進行單因素敏感度分析，計算藥價下降之后的增量成本-效果比，同時采用Bootstrap 分析法對各組成本進行概率敏感性分析[5]。該方法利用概率理論，基于原始樣本的非參數(shù)分布，進行可放回的重復隨機抽樣，生成一系列Bootstrap 樣本，繼而從研究中得到上千次全樣本的點估計值，結(jié)合不同的意愿支付閾值，最終形成增量成本-效果的置信區(qū)間，繪制成本效果可接受曲線。

1.7 統(tǒng)計學處理

應用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進行處理，結(jié)果比較采用χ2檢驗及t 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。Bootstrap 敏感度分析在Excel 2019 中進行。

2 結(jié)果

2.1 對惡心和嘔吐反應的影響

在接受化療止吐方案后，在緩解惡心方面，帕洛諾司瓊組一周期化療的惡心緩解率為70%；阿扎司瓊組緩解率為61%；托烷司瓊組為57.5%。帕洛諾司瓊的惡心緩解率高于阿扎司瓊與托烷司瓊，但無統(tǒng)計學差異。

在控制嘔吐方面，帕洛諾司瓊組嘔吐緩解率為85%，緩解率高于其他兩組（阿扎司瓊組為75.6%。托烷司瓊組為67.4%），也沒有統(tǒng)計學差異。

2.2 對患者FLIE 問卷評分的影響

開始化療第6 天采用FLIE 問卷，評估患者使用帕洛諾司瓊、阿扎司瓊與托烷司瓊對其生活質(zhì)量相關(guān)功能評分的影響。問卷項目得分匯總情況：3 個組惡心與嘔吐反應在發(fā)生、娛樂休閑、處理家務、用餐、喝飲料、親友共聚、日常正常生活、最親近人生活困苦方面沒有統(tǒng)計學差異。見表1。

2.3 藥物選擇成本比較

3 組患者經(jīng)過化療，帕洛諾司瓊、阿扎司瓊和托烷司瓊費用平均分別為299.15 元、324.36 元和494.88 元；而3 組平均總費用分別為7019.76 元、7098.44 元和8129.45 元。托烷司瓊組高于其他兩組，費用比較有顯著性差異（P＜0.05）。

2.4 成本-效果分析

基于惡心、嘔吐緩解率，對3 個組進行成本-效果分析。由于效果指標無統(tǒng)計顯著差異，因此采用最小成本法，成本越低，則經(jīng)濟性越好。托烷司瓊組人均成本最高，經(jīng)濟性最差，帕洛諾司瓊經(jīng)濟性最高。見表2。

2.5 敏感性分析

考慮藥品價格的調(diào)整對結(jié)果產(chǎn)生的影響，假設(shè)藥價下降20%，進行單因素敏感性分析。結(jié)果3 種方案受參數(shù)影響不大，見表3。帕洛諾司瓊組費用仍最低，托烷司瓊較高。因此，成本-效果分析的結(jié)果較為可靠。

表1 3 組藥物選擇對患者FLIE 問卷惡心與嘔吐評分的影響

表3 3 種止吐藥敏感性分析

為驗證基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究采用Bootstrap 分析法對3 組成本進行了概率敏感性分析。結(jié)果顯示，無論是控制緩解惡心還是嘔吐方面，帕諾洛司瓊具有經(jīng)濟性的概率始終最高 （超過50%），且隨著意愿支付閾值的增加，帕諾洛司瓊最經(jīng)濟的概率也在增加，與基礎(chǔ)研究中帕諾洛司瓊最經(jīng)濟的結(jié)論一致，表明結(jié)果穩(wěn)健。

3 討論

惡心、嘔吐是化療常見的不良反應，特別是在高、中致吐性化療藥物化療時發(fā)生率更加高，嚴重惡心會極大地影響患者生活質(zhì)量，嚴重嘔吐會引起水電解質(zhì)失衡、胃腸道黏膜出血、機體自身抵抗力降低、食管癌患者治療依從性降低，對治療效果有很大的影響。

隨著對5-HT3 及其受體在化療藥物所致惡心、嘔吐機制作用中的深入研究，一系列高選擇性的5-HT3 受體拮抗劑不斷問世，目前5-HT3 受體拮抗劑已成為控制中、高度致吐性化療引起的嘔吐最廣泛使用的藥物[6]，5-HT3 受體阻斷藥通過與外周胃腸嗜鉻細胞和中樞的5-HT3 受體結(jié)合，抑制5-HT3的釋放及阻斷向嘔吐中樞的沖動傳入，具有抑制嘔吐發(fā)生的作用[7]。托烷司瓊對外周神經(jīng)元和中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT3 受體具有高選擇性拮抗作用，一方面可以對嘔吐反射中樞外周神經(jīng)元的突觸前5-HT3 受體興奮進行阻斷，另一方面還可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)5-HT3 受體轉(zhuǎn)遞的迷走神經(jīng)傳入后區(qū)的作用產(chǎn)生直接影響[8]。

帕洛諾司瓊是新型的長效5-HT3 受體拮抗劑，屬第二代高選擇性藥物，與其他5-HT3 藥物比較，其親和力大100 倍，半衰期約40 h。

阿扎司瓊對5-HT3 受體有高度的親和力，對腹部迷走神經(jīng)向心性纖維上的受體進行阻斷，其作用強度與格拉司瓊相同，較昂丹司瓊強2 倍[9]。

在本研究中，對腫瘤患者化療后5-HT3 受體拮抗劑進行成本-效果分析。MAT 量表用來測量CINV急性期和延遲性的惡心、嘔吐程度[10]。FLIE 量表用于評估CINV 對患者日常生活質(zhì)量的影響，而不是對于CINV 發(fā)生率及嚴重程度的記錄[11]。結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊、阿扎司瓊與托烷司瓊在急性與延遲性惡心與嘔吐的控制率方面相似，差異無統(tǒng)計學差異。根據(jù)最小成本法，在本研究基礎(chǔ)分析中，帕洛諾司瓊?cè)司杀咀钚。?jīng)濟性最高，而托烷司瓊經(jīng)濟性最差。通過采用Bootstrap 分析法對3 組成本進行概率敏感性分析，在緩解惡心和嘔吐方面，帕諾洛司瓊具有經(jīng)濟性的概率始終最高，與基礎(chǔ)分析一致，表明結(jié)果穩(wěn)健。

綜上所述，針對化療的相關(guān)胃腸道副反應的治療，不僅要考慮臨床療效，還要兼顧治療成本。本院常用的3 種化療止吐劑帕洛諾司瓊、阿扎司瓊與托烷司瓊均能有效地預防化療后的惡心、嘔吐，其中帕洛諾司瓊經(jīng)濟性最佳。考慮到本研究范圍較窄，多項效果無統(tǒng)計學顯著差異，這可能受樣本量偏少影響，下一步將采用多中心、多地區(qū)大樣本研究，以期獲得更為全面確切的研究結(jié)果。