趙 婧， 趙泓瑋， 宋亞華， 鄒百倉(cāng)， 董 蕾， 秦 斌

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710004)

我國(guó)2015年胃癌新發(fā)病例(67.9萬例)和死亡病例(49.8萬例)均居惡性腫瘤第2位，晚期胃癌的5年生存率不足10%，而早期胃癌的5年生存率達(dá)90%[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)胃癌及癌前病變至關(guān)重要。胃黏膜腸上皮化生(gastric intestinal metaplasia, GIM)的發(fā)生與胃癌的發(fā)病率呈顯著正相關(guān)[2]。根據(jù)Correa模型，若腸上皮化生沒有得到有效控制，會(huì)進(jìn)一步演變?yōu)楫愋驮錾^而進(jìn)展為早期胃癌[3]。臨床流行病學(xué)調(diào)查提示，GIM進(jìn)展至胃癌約需10～20年，而異型增生演變?yōu)槲赴﹥H需3～5年。GIM為臨床干預(yù)胃癌發(fā)生提供了較寬的時(shí)間窗，所以又被認(rèn)為是預(yù)防胃癌的關(guān)鍵階段。因此，提高GIM的早期診斷率同時(shí)簡(jiǎn)化診斷過程，提高診斷的有效性，加強(qiáng)GIM隨訪有重要的臨床意義。

胃鏡檢查是診斷GIM的有效手段，但GIM在普通白光內(nèi)鏡下的表現(xiàn)缺乏特異性，目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是組織病理學(xué)，由于其病變多為片狀及灶性分布，難以達(dá)到靶向活檢，因此白光內(nèi)鏡下GIM的檢出率較低。近年來廣泛應(yīng)用于臨床的先進(jìn)的內(nèi)鏡技術(shù)如色素內(nèi)鏡、窄帶成像技術(shù)(narrow band imaging, NBI)、放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy, ME)等可以更加清晰地分辨胃黏膜微細(xì)結(jié)構(gòu)，對(duì)GIM的診斷或有較高的靈敏度及特異度[4-6]。胃內(nèi)亮藍(lán)嵴(light blue crest, LBC)是GIM在NBI下的內(nèi)鏡標(biāo)志，2005年由Uedo等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，定義為位于上皮細(xì)胞表面或腦回樣結(jié)構(gòu)嵴部的纖細(xì)的淺藍(lán)色的線狀結(jié)構(gòu)，并提出其可能為GIM的特征性表現(xiàn)，但國(guó)內(nèi)對(duì)此研究尚少。2007年，Yao等[8]通過ME觀察，發(fā)現(xiàn)白色不透明物質(zhì)(white opaque substance, WOS)，定義為黏膜上皮的一種白色不透明物質(zhì)，并提出WOS可能為GIM的新標(biāo)志。但目前對(duì)于WOS的研究主要集中在其對(duì)早癌的診斷價(jià)值，在國(guó)內(nèi)尚無WOS與GIM相關(guān)性的研究。本研究對(duì)既往確診為慢性萎縮性胃炎在本院行早癌篩查患者進(jìn)行NBI-ME觀察，評(píng)估胃內(nèi)LBC、WOS等內(nèi)鏡下表現(xiàn)與GIM的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者納入標(biāo)準(zhǔn): 于2017年1月—2019年9月，納入年齡>18歲，既往確診為慢性萎縮性胃炎在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院行早癌篩查患者。于檢查前告知患者本研究相關(guān)意義及風(fēng)險(xiǎn)，患者均簽署知情同意書。本研究由西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(倫理編號(hào): 2017076)。

排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 存在低級(jí)別瘤變/高級(jí)別瘤變/早癌/進(jìn)展期癌；(2) 年老衰弱等不能耐受胃鏡檢查；(3) 既往胃部手術(shù)史；(4) 過去2周內(nèi)服用非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或抗生素；(5) 嚴(yán)重的非控制性凝血異常疾病；(6) 妊娠和哺乳期。

1.2 器械和操作方法

放大內(nèi)鏡使用奧林帕斯H260Z，觀察順序?yàn)槠胀ò坠庀?A3模式)遠(yuǎn)觀及抵近觀察胃壁動(dòng)度，胃黏膜形態(tài)、光澤，觀察有無慢性萎縮性胃炎、可疑GIM表現(xiàn)；如有則需仔細(xì)觀察，記錄特征，留取圖像。其后更換為NBI模式(A8模式)觀察可疑病變，繼而更換為放大模式(A8模式)觀察可疑病變微結(jié)構(gòu)及微血管特征，記錄有無LBC及WOS，并留取圖像。最后用一次性活檢鉗(南京微創(chuàng)，MTN-ABF-23)在每處可疑GIM部位取活組織1～3塊。若無可疑GIM區(qū)域，則根據(jù)悉尼系統(tǒng)要求取5塊標(biāo)本，胃竇2塊取自距幽門2～3cm的大彎和小彎，胃體2塊取自距賁門8cm的大彎和小彎(約距胃角近側(cè)4cm)和胃角1塊。

1.3 組織病理學(xué)檢查

所有活檢標(biāo)本均于10%甲醛中固定，后行石蠟包埋，切片，H-E染色。所有標(biāo)本均由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)家進(jìn)行評(píng)估，其并不知道內(nèi)鏡檢查結(jié)果。根據(jù)最新的2017年慢性萎縮性胃炎診療共識(shí)意見制定的病理診斷和分類方法診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

從2017年1月至2019年9月，共有101例患者納入，GIM患者53例，患病率52.48%?；颊咂骄挲g為(55.7±10.2)歲，其中男性76例(75.25%)，女性25例(24.75%)。57例(56.44%)患者Hp陽性，44例(43.56%)Hp陰性。此外，在所有患者中，萎縮類型為C型的占絕大多數(shù)(85例，84.16%)。

2.2 內(nèi)鏡觀察結(jié)果

2.2.1 普通白光胃鏡 非萎縮胃炎表現(xiàn)為紅白相間，以紅為主，黏膜光滑(圖1A)；萎縮性胃炎表現(xiàn)為黏膜紅白相間，以白相為主，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)(圖1B)；可疑GIM普通內(nèi)鏡表現(xiàn)為: 單發(fā)或多發(fā)的 2～3mm大小灰白色或淡黃色結(jié)節(jié)，略呈扁平狀突出于胃黏膜，表面呈絨毛狀或細(xì)顆粒狀(圖1C)。

圖1 普通白光胃鏡下正常、萎縮及可疑GIM胃黏膜表現(xiàn)Fig.1 Normal, atrophic and suspicious GIM of gastric mucosa under conventional endoscopyA: 白光內(nèi)鏡下正常胃黏膜表現(xiàn)；B: 白光內(nèi)鏡下萎縮性胃炎表現(xiàn)；C: 白光內(nèi)鏡下可疑GIM表現(xiàn)

2.2.2 LBC判斷標(biāo)準(zhǔn) 在NBI+ME下，黏膜上皮細(xì)胞表面或者腦回樣結(jié)構(gòu)嵴部的纖細(xì)、亮藍(lán)白色的線樣結(jié)構(gòu)，即亮藍(lán)嵴。由于其常位于上皮表面的腺管小凹邊緣，故通常不會(huì)影響對(duì)黏膜下微血管的觀察，見圖2。

圖2 LBC的白光內(nèi)鏡、NBI-ME及組織病理學(xué)表現(xiàn)Fig.2 The appearance of LBC under conventional endoscopy, NBI-ME and histologyA: 白光內(nèi)鏡下LBC表現(xiàn)；B: NBI-ME下LBC表現(xiàn)；C: 呈現(xiàn)LBC的胃黏膜組織病理學(xué)表現(xiàn)

2.2.3 WOS判斷標(biāo)準(zhǔn) 黏膜上皮的白色不透明物質(zhì)，可呈細(xì)密點(diǎn)樣、線樣、網(wǎng)格狀或不規(guī)則點(diǎn)片狀，邊緣欠光滑，位于中間部分的上皮細(xì)胞內(nèi)，常會(huì)影響對(duì)黏膜下微血管的觀察，見圖3。

圖3 WOS的白光內(nèi)鏡、NBI-ME及組織病理學(xué)表現(xiàn)Fig.3 The appearance of WOS under conventional endoscopy, NBI-ME and histologyA: 白光內(nèi)鏡下WOS表現(xiàn)；B: NBI-ME下WOS表現(xiàn)；C: 呈現(xiàn)WOS的胃黏膜組織病理學(xué)表現(xiàn)

2.3 LBC、WOS與GIM發(fā)生的相關(guān)性

LBC陽性組和LBC陰性組的GIM發(fā)生率分別為33/46(71.74%)和20/55(36.36%)，兩組間GIM發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.570，P<0.0001)，見表1。WOS陽性組和WOS陰性組的GIM發(fā)生率分別為8/11(72.73%)和45/90(50%)，兩組間GIM發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.030，P>0.05)，見表1。

LBC、WOS均陽性或任一陽性(即LBC陽性且WOS陽性，LBC陽性和WOS陰性，或LBC陰性和WOS陽性)和LBC陰性且WOS陰性組GIM的發(fā)病率分別為38/54(70.37%)和15/47(31.91%)，兩組間GIM發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.901，P<0.0001)，見表1。

表1 NBI-ME下發(fā)現(xiàn)LBC和/或WOS的組織學(xué)GIM發(fā)生率

單用LBC診斷的靈敏度(62.26%)遠(yuǎn)高于單用WOS者(15.09%)，但WOS的特異度(93.75%)高于LBC(79.92%)。相應(yīng)的，LBC診斷的陰性預(yù)測(cè)值(63.64%)高于WOS(50%)，而陽性預(yù)測(cè)值略低(71.74%)。相較而言，WOS有著更高的陽性似然比(2.42)，LBC的陰性似然比更低(0.52)，見表2。

聯(lián)合LBC及WOS，即LBC、WOS均陽性或任一陽性組對(duì)比LBC陰性且WOS陰性組有著更高的靈敏度(71.70%)，陰性預(yù)測(cè)值(68.09%)，約登指數(shù)(38.36%)和更低的陰性似然比(0.42)，見表2。圖4分別為單用LBC，單用WOS和聯(lián)合使用LBC及WOS的ROC曲線。其中，單用LBC的ROC曲線下面積為0.676(95%CI: 0.570～0.782)，單用WOS的ROC曲線下面積為0.544(95%CI: 0.432～0.657)，聯(lián)合使用LBC及WOS的ROC曲線下面積為0.692(95%CI: 0.587～0.797)。

表2 LBC和WOS對(duì)GIM的診斷價(jià)值

2.4 GIM與Hp感染及萎縮類型的相關(guān)性

Hp陽性組和Hp陰性組的GIM的發(fā)生率分別為32/57(56.14%)和21/44(47.73%)，兩組間GIM發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.705，雙側(cè)P=0.401)，見表3。C型萎縮組和O型萎縮組的GIM的發(fā)生率分別為44/85(51.76%)和9/16(56.25%)，兩組間GIM發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.109，雙側(cè)P=0.742)，見表3。

表3 Hp感染狀態(tài)及萎縮類型與GIM的相關(guān)性

3 討 論

GIM人群中發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的6倍[9]，但傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡及組織學(xué)活檢診斷GIM均有一定局限性，內(nèi)鏡醫(yī)生需要通過內(nèi)鏡技術(shù)和理論知識(shí)的進(jìn)步提高GIM的診斷準(zhǔn)確率。

NBI通過發(fā)射窄帶光譜，增加消化道黏膜不同結(jié)構(gòu)對(duì)比度進(jìn)而辨別消化道疾病。LBC自2005年在NBI內(nèi)鏡下被最早發(fā)現(xiàn)，其出現(xiàn)的次數(shù)與免疫染色CD10高度表達(dá)及上皮細(xì)胞阿辛藍(lán)染色陽性相關(guān)?，F(xiàn)在認(rèn)為L(zhǎng)BC是腸上皮細(xì)胞刷狀緣上的微絨毛對(duì)短波段窄光的一種反射現(xiàn)象。國(guó)外已有眾多研究證實(shí)其可出現(xiàn)在GIM中，并逐漸發(fā)現(xiàn)單純運(yùn)用LBC診斷GIM缺乏一定準(zhǔn)確度，而聯(lián)合其他胃黏膜放大內(nèi)鏡表現(xiàn)，內(nèi)鏡診斷的靈敏度及特異度可達(dá)到最高95.2%和98.7%[10-11]。本研究通過NBI聯(lián)合ME觀察既往診斷為慢性萎縮性胃炎成為GIM及早期胃癌高危患者的胃黏膜表現(xiàn)，收錄數(shù)據(jù)自2017年起，是國(guó)內(nèi)較早的此類研究。研究提示單用LBC診斷GIM的靈敏度及特異度均低于既往國(guó)外研究，并未顯示更高的診斷效能，因此LBC診斷GIM的影響因素值得深入探討。LBC靈敏度(62.26%)低于既往研究(80%～100%)[12-13]，提示GIM不一定出現(xiàn)LBC，分析原因或與操作醫(yī)師對(duì)LBC判斷差異有關(guān)。同時(shí)可能與NBI內(nèi)鏡模式的不同，Hp感染引起胃黏膜炎癥存在干擾判斷有關(guān)等。另外，既往有研究表明LBC與GIM嚴(yán)重程度及類型有關(guān)，輕度GIM可由組織病理學(xué)檢出，而不一定顯示LBC征象。特異度(79.92%)高于靈敏度(62.26%)，提示LBC不存在，則非GIM可能性大，這與既往研究均一致[12-13]。

因其存在干擾了ME下用來鑒別胃黏膜病變良惡性的表面微血管(microvascular pattern, MVP)的觀察，WOS被發(fā)現(xiàn)并定義[8]，后闡明其實(shí)質(zhì)為脂滴在上皮內(nèi)或上皮下的聚積，由于強(qiáng)烈的光反射作用，其呈現(xiàn)不透明的白色。在此后的觀察中，WOS被發(fā)現(xiàn)存在于胃腺瘤、胃癌，獨(dú)立于LBC出現(xiàn)在GIM上皮中，對(duì)其研究越來越集中于其在異型增生、胃癌、結(jié)直腸癌、結(jié)直腸增生性息肉中的表征意義，包括研究其形態(tài)規(guī)則與否，分布位置位于黏膜內(nèi)或黏膜下，與腫瘤類型，惡變傾向相關(guān)性等[14-17]。關(guān)于胃內(nèi)WOS對(duì)GIM的提示意義，國(guó)內(nèi)外研究均鮮有涉及。近來Kanemitsu[18]等研究證實(shí)WOS對(duì)組織學(xué)診斷GIM的靈敏度和特異度分別為50.0%和100.0%，WOS和LBC均是內(nèi)鏡診斷GIM的有效標(biāo)志，但其樣本例數(shù)較少，僅有40例。在本研究中，WOS靈敏度很低，推測(cè)可能因較少的脂滴不足以形成強(qiáng)烈的光反射，ME便不能觀察到[19]。另外，由于WOS的出現(xiàn)與Hp感染、胃內(nèi)酸狀況有關(guān)[20]，致使胃黏膜萎縮、Hp感染對(duì)其的出現(xiàn)及判斷均有影響。本研究發(fā)現(xiàn)，WOS有很高的特異度(93.75%)，意味著非GIM出現(xiàn)WOS的概率很低。與Kanemitsu等[18]研究不同的是，當(dāng)聯(lián)合LBC及WOS后，其診斷的靈敏度提高，特異度仍不及單用WOS，且達(dá)不到既往研究中87.5%靈敏度及93.8%特異度。因此，通過本研究，可以認(rèn)為在臨床工作中將胃內(nèi)LBC聯(lián)合WOS作為GIM篩查指標(biāo)，而WOS陰性作為排除征象，可以較大程度提高診斷準(zhǔn)確性。

另外，本研究未發(fā)現(xiàn)GIM與Hp是否感染有相關(guān)性。Hp感染的作用主要存在于胃癌發(fā)生的起始階段，其可以增加癌前病變(包括GIM及異型增生)的發(fā)生，但發(fā)生GIM及異型增生后，Hp感染不再是主要促癌因素。本研究中單純區(qū)分了Hp陽性及Hp陰性，未進(jìn)一步細(xì)分為是否為根除后Hp陰性。因此，單純區(qū)分Hp感染狀態(tài)為陽性及陰性，不足以顯示GIM發(fā)生差異的原因。

除了ME，其他技術(shù)如激光共聚焦內(nèi)鏡幾乎可以達(dá)到顯微鏡和光學(xué)活檢的診斷效率，如果能聯(lián)合ME征象與激光共聚焦技術(shù)等聯(lián)合分析，可以明顯提高GIM的診斷準(zhǔn)確率并減少活檢的數(shù)量。因此，本研究在一定程度上證實(shí)了ME診斷GIM的可行性，但仍存在一定的局限性。后續(xù)研究中將增加樣本量，充分利用NBI電子染色優(yōu)勢(shì)，聯(lián)合多種內(nèi)鏡技術(shù)，從而提高內(nèi)鏡診斷GIM與病理學(xué)診斷的一致性。