黃 輝， 程 龍， 林 捷， 章 偉， 陸紀(jì)德， 王海容

(上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200135)

急性非ST段抬高心肌梗死(non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI)的預(yù)后因患者的發(fā)病時(shí)間、危險(xiǎn)因素、臨床特點(diǎn)及治療策略的不同有很大差異，總體而言介入治療優(yōu)于保守治療[1-3]。目前NSTE-ACS指南[4]的推薦的介入策略主要取決于危險(xiǎn)分層，對(duì)于臨床情況不穩(wěn)定的極高危NSTEMI，建議2h內(nèi)行介入治療；除此以外的其他NSTEMI危險(xiǎn)分層均屬于高危，建議在24h內(nèi)行介入治療。指南雖然規(guī)定了介入治療最晚時(shí)間窗，但最佳介入時(shí)機(jī)仍未解決；其次，指南未把NSTEMI發(fā)病時(shí)間作為決定介入時(shí)機(jī)的因素。對(duì)于極高危NSTEMI行急診介入可以降低心臟不良事件(major adverse cardiac erent, MACE)，尤其可降低死亡和再發(fā)心肌梗死目前已經(jīng)明確，但對(duì)于非極高危NSTEMI行急診介入是否也能帶來(lái)更大獲益仍有很大爭(zhēng)議。既往關(guān)于NSTEMI的研究和Meta分析得出的結(jié)果也不一致[5-9]。這些研究均未把發(fā)病時(shí)間作為決定介入時(shí)機(jī)的因素，但是發(fā)病時(shí)間嚴(yán)重影響患者預(yù)后。對(duì)于發(fā)病時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的患者即使入院后早期行介入治療，預(yù)后也不佳，因此得出的陰性結(jié)論并不可靠。通常認(rèn)為NSTEMI是由短暫或不完全的冠脈閉塞引起，但在臨床實(shí)踐中約30%的NSTEMI患者靶血管發(fā)生完全閉塞[10]，這些患者由于心電圖未出現(xiàn)典型的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)表現(xiàn)，早期臨床情況尚“穩(wěn)定”，在等待過(guò)程中失去急診介入機(jī)會(huì)。由于這部分患者的病理生理機(jī)制與STEMI相同，要減少M(fèi)ACE發(fā)生，介入策略也應(yīng)與STEMI相同。根據(jù)最新的STEMI指南[11-12]，發(fā)病12h是再灌注治療的重要時(shí)間窗，要求對(duì)發(fā)病在12h內(nèi)的患者立即行再灌注治療。由于指南規(guī)定的非極高危NSTEMI介入時(shí)間窗過(guò)于寬泛，既往多數(shù)臨床研究未涉及發(fā)病時(shí)間這一重要因素，因此對(duì)于發(fā)病時(shí)間在12h內(nèi)的NSTEMI患者，為降低其MACE發(fā)生，是否可以參照STEMI介入策略早期行介入治療，值得進(jìn)一步研究。

本研究是單中心、前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，主要納入發(fā)病12h內(nèi)的非極高危NSTEMI患者，隨機(jī)分為急診介入組(入院后2h內(nèi))和延時(shí)介入組(入院后2～24h)分別行冠脈介入治療，通過(guò)30、180d的隨訪，分析比較兩組MACE的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年8月在上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院住院的發(fā)病12h內(nèi)的非極高危NSTEMI患者，根據(jù)事先制訂的樣本量，由第3方統(tǒng)計(jì)師利用SAS軟件編寫(xiě)計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)生隨機(jī)分配表，確定受試者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，不符合排除標(biāo)準(zhǔn)后，進(jìn)行隨機(jī)分配。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，NSTEMI患者主要心臟不良事件發(fā)生率大約為16%，急診冠脈介入能使其降低5%，取α=0.05、β=0.8，共需要198例患者，考慮到10%的脫落率，共需要入選220例，隨機(jī)分成急診介入組和延遲介入組，兩組比例為1∶1，試驗(yàn)實(shí)施遵照研究方案。本項(xiàng)目已通過(guò)上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，審批號(hào)為(2017)公利醫(yī)院倫審字第g111-049號(hào)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)病12h內(nèi)的非極高危NSTEMI患者，血清心肌標(biāo)志物(肌鈣蛋白Ⅰ)升高(至少超過(guò)99%參考值上限)，并至少伴有以下1項(xiàng)臨床指標(biāo)[13]。(1) 心肌缺血癥狀；(2) 新發(fā)生的缺血性ST-T段改變(至少在兩個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)上出現(xiàn)ST段壓低至少1mV和/或 T波倒置)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)病>12h，入院時(shí)ST段持續(xù)抬高、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、心源性休克、存在危及生命的室性心律失常、和/或頑固性心絞痛；低危的NSTEMI(GRACE評(píng)分<109分)；活動(dòng)性出血、存在任何雙聯(lián)抗血小板治療的禁忌證、存在其他合并癥且預(yù)期壽命<6個(gè)月。

1.4 方法

1.4.1 基本資料收集 所有患者住院期間均進(jìn)行基本資料收集(病史采集、體檢、心電圖)，測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、血糖、心肌損傷標(biāo)志物、NT-proBNP等，吸煙史定義為平均每日吸煙大于5支，達(dá)5年以上。

1.4.2 術(shù)前雙聯(lián)抗血小板治療 若無(wú)禁忌證，患者入院時(shí)即刻接受負(fù)荷量雙聯(lián)抗血小板聚集治療(阿司匹林300mg+氯吡格雷600mg或阿司匹林300mg+替格瑞洛180mg)，之后給予維持量雙抗: 阿司匹林100mg(每日1次)+氯吡格雷75mg(每日1次)或阿司匹林100mg(每日1次)+替格瑞洛90mg(每日2次)。如果患者已經(jīng)雙聯(lián)抗血小板治療，則繼續(xù)給予標(biāo)準(zhǔn)維持劑量。

1.4.3 基礎(chǔ)用藥 若無(wú)禁忌證，應(yīng)按指南要求給予低分子肝素、硝酸酯類(lèi)、β受體阻滯劑、ACEI/ARB、他汀類(lèi)降脂藥物。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的使用依賴術(shù)者自己的判斷。

1.4.4 冠脈造影 急診介入組: 入院后2h內(nèi)行急診介入。延遲介入組: 入院后2～24h行介入治療，收集冠脈造影資料。根據(jù)冠脈造影結(jié)果，選擇經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting, CABG)。

1.4.5 罪犯血管的判斷 依據(jù)患者癥狀、心電圖、冠脈造影結(jié)果由術(shù)者綜合判斷。

1.4.6 隨訪 30d隨訪: 兩組均在發(fā)病后30d進(jìn)行隨訪: 記錄主要心臟不良事件、記錄首次住院天數(shù)。180d隨訪: 所有病例隨訪180d或至死亡: 記錄主要心臟不良事件；主要心臟不良事件: 全因死亡、心源性死亡(心力衰竭惡化、惡性心律失常、致死性心肌梗死或猝死)，因心力衰竭加重再次住院、再發(fā)非致死性心肌梗死、靶血管再次血運(yùn)重建。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較

兩組入組后均有患者因出現(xiàn)ST段抬高或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定(急診介入組4例vs延遲介入組5例)予排除入組，最終兩組各有111例患者符合要求。兩組臨床基線資料相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組GRACE評(píng)分>140分(42.5%vs37.8%)、GRACE評(píng)分在109～140分(57.5%vs62.2%)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；LVEF、hs-cTNI、NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 患者臨床基線資料

2.2 兩組造影及手術(shù)特征的比較

兩組均以橈動(dòng)脈路徑為主，急診介入組患者入院后至冠脈造影中位數(shù)時(shí)間為1.2h，延遲介入組中位數(shù)時(shí)間為12.2h，兩組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；罪犯血管以前降支最多，其次為右冠狀動(dòng)脈、回旋支，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；延遲介入組左主干病變多于急診介入組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組靶病變管腔狹窄程度平均值接近90%。兩組行PCI率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(83.8%vs86.5%，P>0.05)；對(duì)于無(wú)法判斷靶血管的情況，如各支冠脈狹窄程度均<70%、造影未見(jiàn)不穩(wěn)定斑塊或血栓征象、血流TIMI3級(jí)的患者，急診介入組18例選擇藥物保守治療，延遲介入組為15例；對(duì)于合并主干或嚴(yán)重三支病變，Syntax評(píng)分>32分，但血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定，靶血管血流TIMI 2級(jí)以上的患者，急診介入組3例選擇CABG，延遲介入組為5例；兩組靶血管完全閉塞比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(27.9%vs30.6%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相似；急診介入組靶血管完全閉塞+次全閉塞(TIMI血流0級(jí)、1級(jí))比例較延遲介入組增多，但未到達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(32.4%vs37.8%，P>0.05)，見(jiàn)表2。圍手術(shù)期用藥按照指南要求，若無(wú)禁忌證則常規(guī)予以使用，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組造影及手術(shù)特征的比較

表3 圍手術(shù)期用藥情況

2.3 隨訪結(jié)果

急診介入組和延遲介入組在院內(nèi)均未發(fā)生終點(diǎn)事件。在30d時(shí)，兩組終點(diǎn)事件發(fā)生率均較低，在急診介入組為3例(2.7%)(1例死亡，1例因再發(fā)心肌梗死伴心力衰竭行靶血管血運(yùn)重建，1例心力衰竭加重入院)，在延遲介入組為5例(4.5%)(2例死亡，1例再發(fā)心肌梗死伴心力衰竭行靶血管血運(yùn)重建，2例心力衰竭加重再入院)，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。180d時(shí)，急診介入組為8例(7.21%)(3例死亡，1例再發(fā)心肌梗死伴心力衰竭行血運(yùn)重建，4例因心力衰竭加重再入院)，在延遲介入組為18例(16.22%)(7例死亡，3例再發(fā)非致命性心肌梗死行血運(yùn)重建(2例合并心力衰竭)，1例因嚴(yán)重心絞痛入院行血運(yùn)重建，7例因心力衰竭加重再入院)，延遲介入組各終點(diǎn)事件的發(fā)生較急診介入組均有增加趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組間累積復(fù)合終點(diǎn)的事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.36%vs12.26%，危險(xiǎn)比值: 0.40，95%CI: 0.17～0.97,P=0.041)。見(jiàn)表4、圖1～2。

表4 30、180d隨訪結(jié)果

續(xù)表

圖1 30、180d時(shí)MACE界標(biāo)分析Fig.1 Land-mark analysis for MACE

圖2 180d時(shí)MACE生存分析Fig.2 Kaplan-Meier curve for 180-day MACE

3 討 論

NSTEMI臨床常見(jiàn)，治療復(fù)雜，遠(yuǎn)期預(yù)后較差[14-15]，占目前所有心肌梗死的60%～75%[16]。目前尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)NSTEMI的指南，而NSTE-ACS指南對(duì)這部分患者規(guī)定的時(shí)間節(jié)點(diǎn)比較寬泛。一些研究指出接受早期介入治療的NSTEMI患者的再發(fā)心肌缺血的發(fā)生率、死亡或新發(fā)心肌梗死的終點(diǎn)事件較低，如研究[5]顯示延遲介入組和早期介入組30d的死亡率或心肌梗死率分別從11.6%降至5.9%，該急診介入時(shí)間中位數(shù)是2.5h，但延遲組時(shí)間中位數(shù)長(zhǎng)達(dá)84h，顯然會(huì)增加不良事件的發(fā)生。Tekin等[6]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照的方法，根據(jù)3個(gè)月內(nèi)的LVEF、再發(fā)心肌梗死率、因心臟問(wèn)題而導(dǎo)致的住院率得出“早期”介入治療有效，但其“早期”定義為24h內(nèi)，實(shí)際上并不早。Milosevic等[7]發(fā)現(xiàn)立刻進(jìn)行冠脈介入治療的NSTEMI患者與延遲進(jìn)行冠脈介入治療相比，死亡或再發(fā)心肌梗死的終點(diǎn)事件在30d內(nèi)和1年內(nèi)都較低。但是有兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題并不嚴(yán)謹(jǐn): (1) 所 謂“新發(fā)”心肌梗死的定義是入院后24h內(nèi)缺血的臨床和心電圖征象，也包括在24h后出現(xiàn)基于生物標(biāo)志物的圍手術(shù)期心肌梗死，因此有相當(dāng)一部分發(fā)生在延遲介入治療組在行介入治療前，則這部分的“新發(fā)”的心肌梗死是真正新發(fā)的心肌梗死還是入院時(shí)就已經(jīng)存在的心肌梗死，不能明確。(2) 雖然其急診介入治療的時(shí)機(jī)足夠早，平均1.4h(1～2.24h)，其延遲治療的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)61h(35.8～85h)，而且延遲治療組中，有相當(dāng)數(shù)量的患者(67例，41.6%)GRACE評(píng)分>140屬于高危組，應(yīng)當(dāng)在24h內(nèi)進(jìn)行冠脈介入治療，超過(guò)24h再進(jìn)行冠脈介入治療顯然不利于其預(yù)后。某些研究得出陰性結(jié)果，如LIPSIA-NSTEM隨機(jī)對(duì)照研究[8]，在6個(gè)月的隨訪期間內(nèi)，立刻(入院<2h)、早期(10～48h)和延遲(>48h)介入組的死亡率、再發(fā)心肌梗死率、頑固性心絞痛和再住院率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但該研究中相當(dāng)部分患者發(fā)病時(shí)間已經(jīng)超過(guò)12h，即使行急診介入治療預(yù)后也不佳，可能是導(dǎo)致產(chǎn)生陰性結(jié)果的主要原因。一些研究指出接受早期介入治療的心臟損傷生物標(biāo)志物的水平更高[9]，這些差異是由于定義新心肌梗死的不一致造成，在接受早期干預(yù)的入院時(shí)心肌損傷生物標(biāo)志物升高的患者中，很難區(qū)分是由于缺血事件、圍手術(shù)期心肌損傷或新心肌梗死所致。因此，上述研究結(jié)論不一致，這與部分試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠合理、某些定義不統(tǒng)一(如關(guān)于新發(fā)心肌梗死)、有些試驗(yàn)在10年前完成、介入時(shí)機(jī)不符合目前指南要求等相關(guān)，而且這些試驗(yàn)均未把發(fā)病時(shí)間作為決定介入時(shí)機(jī)的要點(diǎn)。

在NSTEMI中，約30%的患者靶血管完全閉塞[10]。在本研究中，兩組靶血管完全閉塞的比例分別為27.9%、30.6%，完全閉塞+次全閉塞比例分別為32.4%、37.8%。這一點(diǎn)與人們對(duì)于NSTEMI的通常認(rèn)識(shí)不同。NSTEMI通常被認(rèn)為是由短暫或不完全的冠脈閉塞引起，造成的是非透壁性心內(nèi)膜下缺血[4]，這種認(rèn)識(shí)構(gòu)成了NSTEMI并非每一個(gè)患者需要立刻行冠脈介入治療的基礎(chǔ)。研究表明，僅僅通過(guò)心電圖不能對(duì)于罪犯血管完全閉塞有絕對(duì)準(zhǔn)確的判斷。Schmitt等[17]發(fā)現(xiàn)對(duì)于前降支和右冠狀動(dòng)脈的急性閉塞，在心電圖上表現(xiàn)為ST段抬高的僅占 70%～90%，對(duì)于回旋支而言，更是不到50%。Raunio等[18]通過(guò)對(duì)80例心肌梗死死亡患者的尸檢發(fā)現(xiàn): 17%的透壁性心肌梗死不表現(xiàn)為ST段抬高，而僅表現(xiàn)為ST段壓低，因此，ST段是否抬高不是透壁性心肌梗死的必要條件。由于這些患者的心電圖未表現(xiàn)為ST段抬高，均被歸類(lèi)于NSTEMI，從而不能像STEMI的患者一樣立刻得到血運(yùn)重建，導(dǎo)致MACE的增加。這些NSTEMI患者與STEMI患者相比，其病理生理機(jī)制沒(méi)有本質(zhì)上的區(qū)別，應(yīng)該按照STEMI進(jìn)行處理，根據(jù)STEMI指南要求，對(duì)于發(fā)病在12h內(nèi)的患者應(yīng)立即進(jìn)行再灌注治療。LATE等[19]指出發(fā)病12h是STEMI患者再灌注治療的重要時(shí)間窗，溶栓以及冠脈介入治療均遵循這一時(shí)間。

在本研究中，入選的均為發(fā)病12h內(nèi)的非極高危NSTEMI患者。在30d隨訪時(shí)，兩組終點(diǎn)事件發(fā)生率均較低，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在180d隨訪時(shí)，延遲介入組各分終點(diǎn)事件的發(fā)生率較急診介入組均有增加趨勢(shì)，尤其是心力衰竭再入院者，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮主要與入選病例數(shù)少、事件發(fā)生率低、隨訪時(shí)間短有關(guān)。但兩組間180d時(shí)累積復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.36%vs12.26%，危險(xiǎn)比值: 0.40，95%CI: 0.17～0.97；log-rankP=0.041)，提示急診介入可帶來(lái)獲益。從生存曲線變化趨勢(shì)可以推測(cè)，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，這種差異會(huì)更加顯著。本研究中死亡率及其他終點(diǎn)時(shí)間均低于國(guó)外研究結(jié)果[20]。國(guó)家胸痛中心建設(shè)的推進(jìn)、規(guī)范化管理急性心肌梗死的診治流程、延遲介入組實(shí)施的介入時(shí)間相對(duì)較早，可能都是促使NSTEMI患者事件發(fā)生率降低的原因。

本研究表明，對(duì)于發(fā)病12h內(nèi)的非極高危NSTEMI患者中，與延遲介入治療相比，行急診介入治療可降低180d時(shí)的復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率。未來(lái)需要更大的樣本量和更長(zhǎng)期的隨訪，開(kāi)展多中心研究，以更好地評(píng)估急診介入對(duì)發(fā)病時(shí)間在12h內(nèi)的非極高危NSTEMI患者預(yù)后的影響，指導(dǎo)臨床治療。