陳劉煒， 盧 昊， 徐 一， 張全斌

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200072)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subara-chnoid hemorrhage, aSAH)是一種發(fā)病率高、死亡率高的腦血管意外[1-2]，其嚴(yán)重程度通常采用Hunt-Hess分級(jí)進(jìn)行評(píng)估[3]，Hunt-Hess 1～3級(jí)的患者，如果積極治療，通常預(yù)后較好，故稱(chēng)為低級(jí)別動(dòng)脈瘤；而Hunt-Hess 4～5級(jí)的患者，即使積極處理，大多數(shù)患者預(yù)后很差，故稱(chēng)為高級(jí)別動(dòng)脈瘤，Hunt-Hess分級(jí)能較好地預(yù)測(cè)臨床預(yù)后，在臨床上廣泛應(yīng)用。早期腦損傷和遲發(fā)性腦缺血是不良預(yù)后的主要原因[4]。目前aSAH后的腦損傷機(jī)制尚不清楚，越來(lái)越多的證據(jù)表明，血小板聚集和炎癥反應(yīng)參與了aSAH后的病理生理改變[5-6]。

全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)是通過(guò)(血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù))/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算得出，是反映自身炎癥狀態(tài)和免疫狀態(tài)的指標(biāo)。一些研究已經(jīng)證實(shí)了SII在許多癌癥中的預(yù)后價(jià)值[7-9]。既往已有多項(xiàng)研究證實(shí)中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)，血小板-淋巴細(xì)胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)在aSAH中的臨床意義[10-12]，仍沒(méi)有研究探究SII在aSAH中的作用?？紤]到NLR，PLR和SII在計(jì)算上的相似性，推測(cè)SII在aSAH中也具有相似的作用。本研究通過(guò)比較不同Hunt-Hess分級(jí)患者入院時(shí)SII，探討其在評(píng)估動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下出血嚴(yán)重程度的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集和分析2015年1月—2019年1月在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)外科接受治療的261例aSAH患者的數(shù)據(jù)資料。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為： (1) 頭 顱CT和/或腰穿檢查證實(shí)的非創(chuàng)傷性蛛網(wǎng)膜下出血；(2) CT血管造影(computed tomographic angi-ography, CTA)和/或數(shù)字減影血管造影(digital subtra-ction angiography, DSA)證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂是蛛網(wǎng)膜下出血的病因；(3) 入院后48h內(nèi)接受血管內(nèi)治療或開(kāi)顱夾閉；(4)發(fā)病到入院的時(shí)間<24h。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 合并其他腦血管疾病，如動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)靜脈瘺、煙霧病等；(2) 患者發(fā)病前合并有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，如血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、近期感染性疾病、嚴(yán)重的肝腎功能不全等。此研究方案已獲得同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理編號(hào)： SHSY-IEC-4.1/20-92/01)。

1.2 方法

記錄所有患者的基線(xiàn)資料，包括年齡、性別、病史、入院時(shí)Hunt-Hess分級(jí)、動(dòng)脈瘤大小、動(dòng)脈瘤位置、有無(wú)急性腦積水等。急性腦積水定義為發(fā)病后72h內(nèi)出現(xiàn)腦積水癥狀及腦室擴(kuò)大(頭顱CT中尾狀核指數(shù)≥0.20)。為了便于分析，對(duì)一些特殊變量進(jìn)行分類(lèi)： 根據(jù)動(dòng)脈瘤最長(zhǎng)徑，將腫瘤大小分為“<5mm”“5～10mm”和“≥10mm”，動(dòng)脈瘤的位置分為“大腦前動(dòng)脈”“頸內(nèi)動(dòng)脈”“大腦中動(dòng)脈”和“椎基底動(dòng)脈”。將Hunt-Hess 1～3級(jí)分為“低級(jí)別”，Hunt-Hess 4～5級(jí)分為“高級(jí)別”。在發(fā)病3個(gè)月后通過(guò)電話(huà)或者門(mén)診隨訪(fǎng)，根據(jù)mRS評(píng)分評(píng)價(jià)患者的功能預(yù)后，mRS評(píng)分≤2認(rèn)為是預(yù)后良好，mRS評(píng)分> 2認(rèn)為是預(yù)后不良。在患者入院時(shí)抽取血液樣本，并在靜脈采血后1h內(nèi)通過(guò)自動(dòng)分析儀(XE-2100，日本，Sysmex公司)進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位間距(interquartile range, IQR)表示，分類(lèi)變量以頻數(shù)和頻率表示。對(duì)連續(xù)變量采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，對(duì)于分類(lèi)變量采用χ2檢驗(yàn)。使用Spearman分析進(jìn)行相關(guān)行分析。通過(guò)構(gòu)建受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operating characteristic, ROC)，并計(jì)算計(jì)算曲線(xiàn)下面積(area under the curve, AUC)來(lái)評(píng)價(jià)SII對(duì)于aSAH級(jí)別的預(yù)測(cè)能力。將單因素分析中P<0.10的變量納入到多因素Logistic回歸模型中，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入患者的基本資料

本研究共納入261例患者，其中男性100例，女性161例，平均年齡為(59±12)(IQR： 52～67)歲，其中動(dòng)脈瘤位于大腦前動(dòng)脈91例，頸內(nèi)動(dòng)脈94例，大腦中動(dòng)脈41例，椎基底動(dòng)脈35例。動(dòng)脈瘤大小<5mm 共151例，5～10mm共88例，>10mm共22例。入院時(shí)并發(fā)急性腦積水36例(36/261,13.8%)，患者納入流程見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究對(duì)象的流程Fig.1 Flowchart of the cohort

2.2 不同Hunt-Hess分級(jí)患者臨床資料的比較

根據(jù)入院Hunt-Hess分級(jí)將患者分成兩組，其中低級(jí)別組190例，高級(jí)別組71例。兩組年齡、急性腦積水、紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞，CRP、NLR、PLR、SII差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 不同Hunt-Hess分級(jí)aSAH患者臨床資料的單因素分析

2.3 影響Hunt-Hess分級(jí)的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示，急性腦積水(OR=44.006，95%CI： 11.885～162.937，P<0.001)、CRP(OR=1.021，95%CI： 1.001～1.042，P=0.043)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(OR=0.193，95%CI： 0.049～0.755，P=0.018)、PLR(OR=0.986，95%CI： 0.976～0.996，P=0.008)和SII(OR=1.001，95%CI： 1.000～1.002，P=0.046)是Hunt-Hess分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，見(jiàn)表2。

表2 預(yù)測(cè)高Hunt-Hess級(jí)別的多因素回歸分析

2.4 SII與Hunt-Hess分級(jí)的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析表明，SII與Hunt-Hess分級(jí)呈低度正相關(guān)(r=0.355,P<0.001)。

2.5 ROC曲線(xiàn)分析

使用ROC曲線(xiàn)分析SII對(duì)Hunt-Hess分級(jí)的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果顯示，AUC為0.730(95%CI： 0.657～0.803，P<0.001),表明SII對(duì)于Hunt-Hess分級(jí)有較好的預(yù)測(cè)能力，見(jiàn)圖2。計(jì)算約登指數(shù)，選取1976作為截?cái)嘀?，發(fā)現(xiàn)SII≥1976對(duì)于預(yù)測(cè)高Hunt-Hess分級(jí)擁有60.6%的敏感度和80.0%的特異度。

圖2 SII預(yù)測(cè)Hunt-Hess分級(jí)的受試者工作特征曲線(xiàn)Fig.2 Receiver operating characteristic curve for the predictive value of SII for high Hunt-Hess grade

2.6 不同SII患者的臨床資料比較

根據(jù)SII臨界值將患者分成兩組，分析兩組間臨床資料上的差異。結(jié)果表明入院時(shí)SII較高的患者(SII≥1976)具有更高的Hunt-Hess分級(jí)(P<0.001)，更高的急性腦積水發(fā)生率(P=0.001)及更差的功能預(yù)后(P<0.001)，見(jiàn)表3。

表3 不同SII分組的患者的臨床資料比較

3 討 論

SII是一種基于外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的炎癥指標(biāo)，反映了人體炎癥和免疫狀態(tài)平衡情況。既往已有多項(xiàng)研究揭示了SII在多種腫瘤中具有預(yù)測(cè)患者預(yù)后的作用[7-9]，目前還鮮有研究報(bào)道SII在非腫瘤領(lǐng)域的作用。本研究是為了探究aSAH患者發(fā)病時(shí)SII水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性，將患者入院時(shí)Hunt-Hess分級(jí)分成兩組，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，Hunt-Hess高級(jí)別組患者入院時(shí)擁有更高的SII值，SII是高級(jí)別aSAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，SII與Hunt-Hess分級(jí)呈現(xiàn)低度正相關(guān)，ROC曲線(xiàn)分析表明SII對(duì)于Hunt-Hess分級(jí)具有較好的預(yù)測(cè)能力，表明SII可作為反應(yīng)aSAH病情嚴(yán)重程度的新生化指標(biāo)。

aSAH發(fā)病后由于全身應(yīng)激反應(yīng)的刺激而導(dǎo)致白細(xì)胞增多和血小板活化，從而引發(fā)后續(xù)腦損傷[13]。在aSAH后的早期階段，血小板活化和炎癥因子表達(dá)就會(huì)出現(xiàn)急速升高[14-15]。同時(shí)Hunt-Hess分級(jí)越高，其升高越顯著，表明血小板活化和炎癥程度與腦損傷呈正相關(guān)。Frontera等[15]發(fā)現(xiàn)血小板活化是早期腦損傷和短期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。血小板聚集可引起微血栓形成、局部缺血，導(dǎo)致組織死亡。在動(dòng)物模型中，SAH后神經(jīng)元立即死亡，并伴有微血管中的血小板聚集[16]。炎癥介導(dǎo)的早期腦損傷的可能機(jī)制包括血腦屏障的破壞，神經(jīng)元的死亡，突觸損傷，長(zhǎng)期勢(shì)差的喪失和白質(zhì)損傷等[17]。同時(shí)，aSAH誘發(fā)的免疫抑制在所有患者中均有發(fā)生，但僅在高級(jí)別患者中持續(xù)存在。嚴(yán)重的免疫抑制與感染性并發(fā)癥和不良預(yù)后的高度相關(guān)[18]。SII升高代表患者處于一種促凝狀態(tài)(更高的血小板計(jì)數(shù))和免疫失調(diào)狀態(tài)(更高的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和更低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))。aSAH發(fā)病后，出血對(duì)患者的損傷越重，患者Hunt-Hess評(píng)分越高，患者體內(nèi)的血小板活化和炎癥反應(yīng)越劇烈，患者入院時(shí)SII的水平也就越高。

SII是腫瘤研究領(lǐng)域的一種新型炎癥標(biāo)志物。與其他炎癥生物標(biāo)志物(如降鈣素原、CRP、IL-6)相比，SII有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)： (1) 測(cè)量快速、廉價(jià)，只需要進(jìn)行常規(guī)的血常規(guī)檢測(cè)并進(jìn)行計(jì)算就可以得出。(2) 反映了患者的炎癥和血液凝聚狀態(tài)，而炎癥與微血栓形成均在aSAH后的病理生理變化中扮演了關(guān)鍵角色[19-21]，因此SII可以作為監(jiān)測(cè)aSAH患者炎癥程度與促栓能力指標(biāo)。(3) 是一個(gè)比值，比其他血液參數(shù)更穩(wěn)定。因此，SII具有一定的臨床推廣前景。

本研究具有一定的創(chuàng)新性。(1) 這是第一次將SII這一新型指標(biāo)應(yīng)用到動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血這一疾病模型中，揭示了SII與aSAH嚴(yán)重程度的相關(guān)性；(2) SII能夠反映病情的嚴(yán)重程度，而且是一個(gè)客觀(guān)指標(biāo)，而Hunt-Hess的評(píng)判具有一定的主觀(guān)性，因此在實(shí)際臨床工作中，可以將兩者結(jié)合，使病情判斷更加精準(zhǔn)。對(duì)于高級(jí)別動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下出血的患者(Hunt-Hess 4～5級(jí))，建議實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)檢測(cè)患者的SII水平變化，對(duì)于較高SII水平者，表明出血的打擊更大，患者全身炎癥反應(yīng)和血小板聚集程度更重，預(yù)后可能更差。本研究也發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)SII較高的患者，3個(gè)月的功能預(yù)后較差，表明SII對(duì)于aSAH患者的預(yù)后具有潛在的預(yù)測(cè)能力，但需要后續(xù)的研究加以證實(shí)。

本研究存在一些缺陷。(1) 這是一項(xiàng)單中心的回顧性觀(guān)察研究，樣本量相對(duì)較?。?2) 只納入了患者入院時(shí)SII的水平，未能觀(guān)察SII在患者病程中的變化；(3) 只研究了SII水平與患者入院時(shí)疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，未能深入研究其對(duì)后續(xù)血管痙攣，遲發(fā)性腦缺血及預(yù)后的關(guān)系，這也是后續(xù)工作的重點(diǎn)。

SII是aSAH高Hunt-Hess分級(jí)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII可以作為判斷動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下出血嚴(yán)重程度的新型指標(biāo),具有一定的臨床意義。