陳革 陳漢雄 侯本新

乳腺癌病因復(fù)雜，具有高度異質(zhì)性，腫瘤臨床特點(diǎn)和分子病理特征呈現(xiàn)高度多樣化，包括Luminal A、Luminal B、ERBB2+、Basal-like多種表型[1]，5年生存率與分子分型、臨床病理分期均有關(guān)[2]。目前，相同分子分型、臨床病理分期的乳腺癌病人治療效果、預(yù)后差別較大，常規(guī)預(yù)后指標(biāo)不能滿足臨床需要。越來越多研究重視基因表達(dá)對(duì)腫瘤發(fā)生及預(yù)后的影響。NOBp1是NOB1基因編碼的NIN/RPN結(jié)合蛋白1同源物，在降解蛋白質(zhì)方面發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)20S蛋白酶體的成熟，還具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，但其在乳腺癌中作用機(jī)制尚不清楚[3-4]。本研究觀察乳腺癌組織中NOBp1(NI1/RPN12結(jié)合蛋白1)表達(dá)水平及其與病人臨床病理因素、預(yù)后相關(guān)性。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2013年4月～2014年4月我院收治的乳腺癌病人90例。病人年齡20～69歲，中位年齡49歲；HER2陽性24例(26.7%)，共14例(15.6%)接受靶向治療。臨床病理特征見表1。90例病人中，NOBp1表達(dá)陽性者32例(35.6%)，表達(dá)陰性者58例(64.4%)。選取標(biāo)準(zhǔn)：均接受乳腺癌改良根治術(shù)；術(shù)中病理學(xué)檢查確診為浸潤性導(dǎo)管癌；符合手術(shù)適應(yīng)癥；TNM分期符合2003版UICC，均為Ⅰ～Ⅲ期早期乳腺癌病人；入院前未接受其他乳腺癌相關(guān)治療；行全身檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；病人和家屬對(duì)研究內(nèi)容知情且簽訂了書面同意書。將有腫瘤家族史、血緣關(guān)系者、男性乳腺癌、哺乳期乳腺癌、正在參與其他研究者、合并其他腫瘤者排除。

二、方法

1.治療方法：入院后均行常規(guī)術(shù)前檢查，擇期行標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌改良根治術(shù)，取手術(shù)切除的新鮮乳腺癌組織。術(shù)后1個(gè)月內(nèi)接受蒽環(huán)聯(lián)合紫衫方案化療6～8周期。人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)陽性乳腺癌病人于化療期間接受曲妥珠單抗治療，連續(xù)治療1年。腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人行放療治療。雌激素受體(Estrogen Receptor,ER)或孕激素受體(Progestin Receptor,PR)陽性病人接受內(nèi)分泌治療。

2.NOBp1表達(dá)水平檢測方法：使用免疫組織化學(xué)法(IHC)檢測NOBp1表達(dá)水平，使用單克隆NOBp1抗體。

3.隨訪：首次入院即開始隨訪，前3年3個(gè)月隨訪1次，3年后6個(gè)月隨訪1次。隨訪截止日期為2019年10月30日。總生存期(Overall survival，OS)指隨訪期間出現(xiàn)死亡或隨訪截止時(shí)間距離初次隨訪時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件分析數(shù)據(jù)，NOBp1表達(dá)水平與乳腺癌病人臨床病理因素相關(guān)性使用χ2檢驗(yàn)和fisher＇s精確概率法分析，NOBp1表達(dá)水平與乳腺癌生存期相關(guān)性使用Kaplan-Meier法比較；影響OS預(yù)后因素分析使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.NOBp1表達(dá)水平與乳腺癌病人臨床病理特點(diǎn)相關(guān)性：NOBp1表達(dá)水平與病人臨床病理特點(diǎn)相關(guān)性分析顯示，NOBp1表達(dá)與病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、腫瘤大小、TNM分期有相關(guān)性(P<0.05)，與年齡、月經(jīng)狀態(tài)、分子分型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 NOBp1表達(dá)與病人臨床病理特征相關(guān)性(例，%)

2.NOBp1表達(dá)水平與病人生存率相關(guān)性:截至2019年10月,病人失訪5例，共85例獲得隨訪資料，中位隨訪時(shí)間為49個(gè)月，OS范圍21～62個(gè)月，隨訪中有20例死亡。Kaplan-Meier分析顯示，NOBp1表達(dá)陰性組病人OS較NOBp1表達(dá)陽性組更長(P=0.003)。見圖1。對(duì)影響OS預(yù)后因素進(jìn)行單變量和多變量分析，單變量分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表達(dá)是影響乳腺癌病人OS的預(yù)后因素(P<0.05)；多因素Cox分析顯示，淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表達(dá)是影響乳腺癌病人OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)，NOBp1低表達(dá)病人的OS更長，是乳腺癌保護(hù)因素。見表2、3。

討 論

目前，乳腺癌治療仍存在許多難題，如病人5年生存率仍較低，腫瘤異質(zhì)性大導(dǎo)致相同治療方式的治療結(jié)果相差較大。隨著基因表型、代謝通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的深入研究，越來越多科研人員意識(shí)到基因表達(dá)及代謝通路改變對(duì)腫瘤發(fā)生及預(yù)后的作用。NOB1基因位于染色體16q22.1上，可編碼NOBp1，NOBp1是26S蛋白酶體的一個(gè)亞基，在蛋白質(zhì)降解途徑中起著重要作用[5]。研究顯示，NOBp1可調(diào)節(jié)顆粒20S蛋白酶體在細(xì)胞核中表達(dá)情況，促進(jìn)20S蛋白酶體成熟[6]。也有研究顯示，NOBp1具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑作用，在細(xì)胞周期進(jìn)程、耐藥性、腫瘤發(fā)生進(jìn)展中充當(dāng)重要角色[7]。研究顯示，NOBp1可調(diào)節(jié)乳腺癌的發(fā)生，并可以用作潛在治療靶標(biāo)[8]。Li等[9]研究首次觀察了NOBp1與乳腺癌預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示，相比周圍正常組織，乳腺癌組織中NOBp1表達(dá)上調(diào)，且NOBp1表達(dá)上調(diào)的乳腺癌病人死亡率高于NOBp1表達(dá)降低病人。

表2 OS影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析

表3 OS影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析

本研究探討乳腺癌組織中NOBp1表達(dá)水平及其與病人臨床病理因素、預(yù)后相關(guān)性，結(jié)果顯示，NOBp1表達(dá)陽性者占35.6%，NOBp1表達(dá)與病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、腫瘤大小、TNM分期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中NOBp1表達(dá)陽性的乳腺癌病人T4、N3、Ⅲ期病人比例高于NOBp1表達(dá)陰性的乳腺癌病人，提示NOBp1表達(dá)可能與乳腺癌發(fā)展有關(guān)。預(yù)后分析顯示，NOBp1表達(dá)陰性組病人OS較NOBp1表達(dá)陽性組更長，單變量及多變量COX分析結(jié)果均顯示，淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤TNM分期、分子分型、NOBp1表達(dá)是影響乳腺癌病人OS的預(yù)后因素，提示NOBp1表達(dá)陽性是乳腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，NOBp1表達(dá)升高病人乳腺癌預(yù)后不良，與Li等[9]研究結(jié)果一致。此外，淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤TNM分期、分子分型影響乳腺癌病人預(yù)后的因素，與龔晏萱等[10]研究結(jié)果一致。

綜上所述，NOBp1表達(dá)水平升高病人OS較短，是乳腺癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，NOBp1表達(dá)升高病人乳腺癌預(yù)后不良。NOBp1可能為乳腺癌病人提供有效的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。