黎增亮 潘宴青 馬國(guó)棟

隨著CT診斷技術(shù)的進(jìn)步和肺癌CT篩查的開展，小結(jié)節(jié)的發(fā)現(xiàn)率越來(lái)越高。根治性切除術(shù)是肺部小結(jié)節(jié)的首選治療方式。對(duì)于多發(fā)小結(jié)節(jié)，手術(shù)結(jié)果和病理評(píng)估仍然存在爭(zhēng)議[1]，特別是具有磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)特征的病變[2]。GGO是一種非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，可由各種疾病引起，也與原位腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[3]。GGO的表現(xiàn)具有多灶性表達(dá)的趨勢(shì)[4-5]。單發(fā)純GGO病變具有較小的侵入性，其臨床病理學(xué)特征被認(rèn)為是相對(duì)惰性的，手術(shù)切除后的長(zhǎng)期預(yù)后相對(duì)較好[6-7]。然而，對(duì)于多灶性肺部GGO病變，其治療策略的選擇、臨床病理特征、預(yù)后以及手術(shù)治療的效果研究尚不充分[8]，尤其是手術(shù)切除后的長(zhǎng)期預(yù)后與多發(fā)性結(jié)節(jié)的自身特征的關(guān)系尚不明確。實(shí)性影/占位總徑比率(consolidation/tumor ratio，CTR)是影像學(xué)上描述GGO特征的參數(shù)，通常在胸部CT圖像上用于估計(jì)GGO中實(shí)性部分的惡性潛能[9]，較低的CTR值對(duì)應(yīng)較低侵襲特性，而較高的CTR值表示GGO的侵襲性更高[10]。本研究回顧性分析既往手術(shù)切除的肺部多發(fā)結(jié)節(jié)的特征，評(píng)估術(shù)前CTR值與肺部多發(fā)性結(jié)節(jié)術(shù)后預(yù)后的關(guān)系。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

1.2015年1月～2017年4月我院胸心外科行肺部分切除的病人91例，將納入的人群分為GGO組和實(shí)性結(jié)節(jié)組。入組的病人基于HRCT的結(jié)果分為兩組：多發(fā)GGO結(jié)節(jié)為HRCT上提示所有結(jié)節(jié)的CTR<0.5；實(shí)性結(jié)節(jié)為至少一個(gè)結(jié)節(jié)的CTR≥0.5。病人基線特征見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胸部HRCT檢查提示為多發(fā)GGO；(2)手術(shù)切除治療；(3)術(shù)前至少2次胸部CT檢查提示GGO無(wú)吸收情況；(4)術(shù)后病理學(xué)檢查提示為惡性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他肺部疾??；患有糖尿病、高血壓等慢性疾??；有其他類型癌癥；CT或PET-CT檢查提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。GGO腫瘤定義為CTR<0.5，而實(shí)體腫瘤定義為CTR≥0.5[11]。本研究經(jīng)南京市胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有入組的病人均簽署了知情同意書。

二、方法

1.手術(shù)方式及病理學(xué)檢測(cè)：當(dāng)結(jié)節(jié)位于同側(cè)肺葉時(shí)，則同時(shí)切除；當(dāng)結(jié)節(jié)位于不同側(cè)時(shí)，則進(jìn)行分期手術(shù)切除。對(duì)于孤立性外周性純GGO結(jié)節(jié)或磨玻璃影占主要成分的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，采用楔形切除術(shù)；對(duì)于同一肺葉中的多灶性GGO結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)位于中央，或結(jié)節(jié)顯示實(shí)性部分為主體，則采用肺段切除術(shù)或肺葉切除術(shù)。對(duì)于結(jié)節(jié)的組織學(xué)類型，采取術(shù)中冰凍檢測(cè)的方式確定良惡性，后以術(shù)后大體標(biāo)本作為確診依據(jù)，至少經(jīng)過2名不同的病理學(xué)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。

2.人口學(xué)特征和術(shù)后隨訪：記錄病人的人口學(xué)特征，生活史等基線信息和手術(shù)及結(jié)節(jié)參數(shù)。以第1次手術(shù)切除的日期作為隨訪起點(diǎn)，終點(diǎn)為出現(xiàn)復(fù)發(fā)或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或到達(dá)2年。術(shù)后每6個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，進(jìn)行胸部CT檢查，觀察有無(wú)未切除的GGO或新出現(xiàn)的病變；如果檢測(cè)到任何癥狀或復(fù)發(fā)跡象，則進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，包括胸腹部增強(qiáng)CT、頭顱MRI，全身骨掃描或PET-CT。如果復(fù)發(fā)的部位發(fā)生在同一肺葉內(nèi)、同側(cè)胸腔，以及肺門或縱隔淋巴結(jié)中，則定義局部復(fù)發(fā)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0(IBM)分析數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗(yàn)或非配對(duì)t檢驗(yàn)用于比較兩組因素之間的差異，采用Cox的比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析來(lái)分析術(shù)后預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素；通過Kaplan-Meier檢驗(yàn)計(jì)算無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存期的單因素及多因素分析

結(jié) 果

1.91例病人中，共有35例(38.5%)病人影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)GGO結(jié)節(jié)，其中男性15例，中位年齡59.1歲。GGO組最大腫瘤直徑小于實(shí)性結(jié)節(jié)組(10.2 mm vs21.6 mm，P<0.05)，血清CEA水平也較實(shí)性結(jié)節(jié)組低(3.1 ng/ml vs 5.2 ng/ml，P<0.05)。兩組病人術(shù)前冰凍切片的病理類型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但術(shù)后大體病理結(jié)果顯示兩組無(wú)顯著差異。實(shí)性結(jié)節(jié)組病人中，有4例病人術(shù)前冰凍提示為鱗癌，術(shù)后切片顯示主要為腺癌成分。兩組病人其他指標(biāo)無(wú)顯著差別。

2.COX多因素分析：對(duì)于術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存(RFS)的影響因素，單因素分析中P<0.1的因素納入多因素分析，見表2。單變量分析顯示，女性、腫瘤直徑≥20 mm和結(jié)節(jié)類型為實(shí)性(CTR≥0.5)結(jié)節(jié)與RFS顯著相關(guān)。此外，年齡和血清CEA水平可能是預(yù)后的影響因素因素(P=0.056和0.054)。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥20 mm和結(jié)節(jié)類型為實(shí)性的結(jié)節(jié)是RFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3.手術(shù)預(yù)后比較見圖1。結(jié)果顯示，GGO組2年RFS生存曲線為91.4%，而實(shí)性結(jié)節(jié)組為75.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；最大腫瘤直徑≥20 mm的RFS為76.9%，直徑<20 mm的結(jié)節(jié)為87.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

目前，孤立性GGO結(jié)節(jié)影的診斷和治療策略方面取得了很大的進(jìn)展，但對(duì)于多發(fā)性GGO的臨床病理學(xué)特征和標(biāo)準(zhǔn)治療策略仍存在爭(zhēng)議[12-13]。有很多研究評(píng)估了GGO的演變生長(zhǎng)情況[14-15]，但對(duì)于病人的病理學(xué)和影像學(xué)特征之間的相關(guān)性尚未達(dá)成共識(shí)，尤其是對(duì)于多發(fā)性GGO結(jié)節(jié)。本研究評(píng)估了多發(fā)性GGO的病理學(xué)特征和影像學(xué)特征，及其與手術(shù)預(yù)后的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，多發(fā)性結(jié)節(jié)的最大腫瘤直徑和結(jié)節(jié)的實(shí)性程度(CTR值大于0.5)與病人的預(yù)后密切相關(guān)。

對(duì)于單一結(jié)節(jié)，以0.5作為截值區(qū)分GGO和實(shí)性組織的標(biāo)準(zhǔn)被很多研究應(yīng)用。前期日本臨床腫瘤學(xué)組(JCOG 0201)進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，GGO的比例超過50%時(shí)，結(jié)節(jié)會(huì)表現(xiàn)為較強(qiáng)的侵襲性[11，16]。但關(guān)于多發(fā)性GGO結(jié)節(jié)的定義，目前尚無(wú)共識(shí)[17]。在本研究中，我們將所有結(jié)節(jié)的CTR值都小于0.5定義為多發(fā)性GGO結(jié)節(jié)，否則定義為實(shí)性結(jié)節(jié)。根據(jù)本研究結(jié)果，手術(shù)切除后的多發(fā)性結(jié)節(jié)病人其2年RFS可達(dá)81.7%。對(duì)于早期的多發(fā)性結(jié)節(jié)，手術(shù)切除依然是首選的干預(yù)方式。

然而具體情況需要具體分析。GGO組病人治療后的RFS和實(shí)性結(jié)節(jié)組有明顯差異。多發(fā)性GGO病人的其病理學(xué)特征很可能是惰性的，即使不處理結(jié)節(jié)也很少增大或轉(zhuǎn)移，因此，在結(jié)節(jié)的干預(yù)中要考慮到過度治療的情況。對(duì)此國(guó)際很多學(xué)會(huì)提出了GGO的管理指南，NCCN指南建議每年行胸部CT檢查，直至明確病人是否需要接受治療；ACCP建議對(duì)純GGO病人進(jìn)行至少3年的CT監(jiān)測(cè)，對(duì)部分實(shí)性結(jié)節(jié)病人進(jìn)行3～5年的胸部CT的監(jiān)測(cè)。前期Sawada等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，CTR<0.25組、CTR 0.26～0.5組和CTR≥0.5組的病人在3年內(nèi)都有檢測(cè)到腫瘤生長(zhǎng)的病例，即使是CTR=0的病人，也檢測(cè)到腫瘤的生長(zhǎng)，但時(shí)間需要3年以上。因此，對(duì)于GGO的外科干預(yù)與否，需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步明確。

目前，非小細(xì)胞肺癌最有效的預(yù)后指標(biāo)仍然是TNM分期。對(duì)于N0病人，T分期直接影響最終的腫瘤分期，對(duì)之后的治療至關(guān)重要。根據(jù)CSCO指南，Ⅱb期肺癌病人需要進(jìn)行輔助化療[19]，因此需要準(zhǔn)確測(cè)量腫瘤直徑。第8版TNM分期系統(tǒng)指出，T分期主要依據(jù)結(jié)節(jié)中的實(shí)性成分而不是磨玻璃影[20]。本研究結(jié)果顯示，實(shí)性成分與磨玻璃影預(yù)后的差異，間接證實(shí)了第8版TNM分期系統(tǒng)中T測(cè)量的正確性。

本研究存在一些局限性。本研究納入的病例為多發(fā)GGO病人，但多發(fā)GGO是否需要手術(shù)干預(yù)仍然存在爭(zhēng)議，該研究為回顧性研究，病人在手術(shù)前簽署了相關(guān)知情同意書，數(shù)據(jù)存在不完整現(xiàn)象，尤其是手術(shù)過程中的具體情況和術(shù)中一些指標(biāo)不可能做到完整收集。本研究為單中心研究，收集的病例數(shù)量相對(duì)較少，得出的結(jié)論需要在更多病例的研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

多發(fā)性GGO病人手術(shù)切除應(yīng)結(jié)合病人HRCT結(jié)果進(jìn)行綜合考慮。這類病人除了考慮腫瘤的TNM分期及手術(shù)可能性之外，CT檢查尤其是CTR值可以作為術(shù)前的考慮點(diǎn)之一。