何國永 陳 淵 范秉林 肖繼東 韋俊杰 李燕華 李呂力 鐘維章

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧市 530021，電子郵箱：gowinhoo@qq.com)

缺血性腦卒中嚴(yán)重危害人類健康，在我國，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄引起的短暫性腦缺血發(fā)作及缺血性卒中事件比顱外動(dòng)脈多[1]。近年來，癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄越來越受到重視，有關(guān)狹窄血管的側(cè)支循環(huán)的研究呈現(xiàn)突破式增長。廣西壯族自治區(qū)是我國壯族人民的聚居地，漢族和壯族人群在生活習(xí)慣、文化習(xí)俗等方面存在差異。本研究探討廣西壯族與漢族癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis,sICAS)患者側(cè)支循環(huán)不良的影響因素的差異，為廣西壯族等少數(shù)民族腦卒中患者的二級預(yù)防提供思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年10月至2019年4月在廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院、百色市人民醫(yī)院、柳州市中醫(yī)院住院的124例sICAS患者作為研究對象，其中漢族(連續(xù)三代均為漢族者)患者60例，壯族(連續(xù)三代均為壯族者)患者64例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)合臨床癥狀及頭顱影像學(xué)確診為缺血性腦卒中，且均為首次發(fā)病；(2)接受全腦血管造影術(shù)，同時(shí)造影證實(shí)責(zé)任血管為顱內(nèi)動(dòng)脈，且狹窄率>70%；(3)發(fā)病到接受全腦血管造影術(shù)的時(shí)間≤2個(gè)月；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>80歲；(2)顱內(nèi)感染、動(dòng)脈炎、動(dòng)脈瘤等引起的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄；(3)合并心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭、肺栓塞、深靜脈血栓形成、血液病或惡性腫瘤者；(4)無法行全腦血管造影術(shù)者。研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 觀察指標(biāo) (1)通過詢問既往史及用藥史，確認(rèn)并記錄患者的發(fā)病年齡、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙及飲酒情況。其中，吸煙定義為吸煙>10支/d，持續(xù)5年以上；飲酒定義為飲酒量>50 g/d，持續(xù)5年以上[2]。(2)入院后次日早晨，按照各醫(yī)院檢驗(yàn)科要求，抽取相應(yīng)量的空腹靜脈血送院內(nèi)檢驗(yàn)科檢測LDL、總膽固醇、同型半胱氨酸、肌酐水平及血小板計(jì)數(shù)。(3)常規(guī)入院后2～5 d內(nèi)行血管造影檢查，造影后抽取靜脈血5 mL,4℃ 3 000 r/min離心10 min后取上清，采用BioTek公司Synergy H1M多功能微孔板檢測儀，通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測人血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，檢測試劑盒購自武漢華美科技有限公司(批號：20181215)。

1.3 血管狹窄和側(cè)支循環(huán)的評估 由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行血管造影手術(shù)以及評估?；颊呔炇鹗中g(shù)同意書。會(huì)陰部雙側(cè)腹股溝備皮，行碘過敏試驗(yàn)，術(shù)中心電監(jiān)測生命體征。全部患者均行主動(dòng)脈弓及全腦血管造影，選用碘克沙醇為造影劑，采用改良的Seldinger穿刺技術(shù)行右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，穿刺成功后置入5F動(dòng)脈鞘，分別行主動(dòng)脈弓、頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段和顱內(nèi)段、頸外動(dòng)脈及鎖骨下動(dòng)脈，大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈，椎動(dòng)脈顱外段及顱內(nèi)段，基底動(dòng)脈造影檢查。顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄測量方法參照WASID標(biāo)準(zhǔn)[3]。側(cè)支循環(huán)評估參照美國介入和治療神經(jīng)放射學(xué)會(huì)/介入放射學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)[4]，分為0～4級：0級為缺血區(qū)域無側(cè)支血流；1級為部分缺血區(qū)域有緩慢出現(xiàn)的側(cè)支血流；2級為部分缺血區(qū)域有快速出現(xiàn)的側(cè)支血流；3 級為全部的缺血區(qū)域有緩慢出現(xiàn)的側(cè)支血流；4級為全部的缺血區(qū)域有快速出現(xiàn)的側(cè)支血流。緩慢出現(xiàn)的側(cè)支血流指側(cè)支血流在對側(cè)動(dòng)脈顯影2 s后出現(xiàn)，快速出現(xiàn)的側(cè)支血流指側(cè)支血流在對側(cè)動(dòng)脈顯影2 s內(nèi)出現(xiàn)。其中，0～2級歸為側(cè)支循環(huán)不良，3～4級歸為側(cè)支循環(huán)良好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；影響因素分析采用Logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 漢族和壯族sICAS患者的一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 漢族和壯族sICAS患者的年齡、性別、高血壓者比例、糖尿病者比例、吸煙者比例、飲酒者比例、側(cè)支循環(huán)良好率，以及兩組患者的LDL、總膽固醇、同型半胱氨酸、肌酐、VEGF水平和血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見表1、表2。

表1 漢族和壯族sICAS患者的一般資料的比較

表2 漢族和壯族sICAS患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較(x±s)

2.2 漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)良好組與不良組的一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)良好組的年齡、LDL水平低于不良組(P<0.05)，而兩組患者的性別、高血壓者比例、糖尿病者比例、吸煙者比、飲酒者比例、總膽固醇、同型半胱氨酸、肌酐、VEGF以及血小板計(jì)數(shù)水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3、表4。

表3 漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)良好組與不良組的一般資料的比較

表4 漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)良好組與不良組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較(x±s)

2.3 壯族sICAS患者中側(cè)支循環(huán)良好組與不良組的一般資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)良好組的年齡和低密度脂蛋白水平低于不良組，VEGF水平高于側(cè)支不良組(均P<0.05)，而兩組患者的性別、高血壓者比例、糖尿病者比例、吸煙者比例、飲酒者比例、總膽固醇、同型半胱氨酸、肌酐水平以及血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表5、表6。

表5 壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)良好組與不良組的一般資料的比較

表6 壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)良好組與不良組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較(x±s)

2.4 影響漢、壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的多因素分析

2.4.1 影響漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的多因素Logistic回歸分析：經(jīng)變量篩選，將2.2單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、LDL水平作為自變量(均以連續(xù)變量納入)，以側(cè)支循環(huán)情況為因變量(良好=0；不良=1)，納入多因素 Logistic回歸模型中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，LDL升高、年齡增加是漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表7。

表7 影響漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的多因素Logistic回歸分析

2.4.2 影響壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的多因素Logistic回歸分析：經(jīng)變量篩選，將2.3單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、LDL、VEGF水平為自變量(均以連續(xù)變量納入)，以側(cè)支循環(huán)形成為因變量(良好=0；不良=1)，納入多因素 Logistic回歸模型中進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，LDL升高、年齡增加是壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，VEGF升高是其側(cè)支循環(huán)不良的保護(hù)因素(均P<0.05)。見表8。

表8 影響壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

側(cè)支循環(huán)情況與卒中事件密切相關(guān)。有研究顯示，在大腦中動(dòng)脈近端閉塞引起的急性腦梗死患者中，側(cè)支循環(huán)良好者的預(yù)后明顯好于側(cè)支循環(huán)不良者[5]。有學(xué)者認(rèn)為，可通過側(cè)支循環(huán)不良預(yù)測癥狀性頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞患者發(fā)生神經(jīng)功能缺損癥狀后3個(gè)月的預(yù)后[6]。此外，給予血管內(nèi)治療時(shí)，側(cè)支循環(huán)良好的急性腦梗死患者明顯獲益[7]，而側(cè)支循環(huán)不良者行血管內(nèi)治療后腦梗死癥狀性出血轉(zhuǎn)化的比例更高[8]。由此可見，顱內(nèi)血管側(cè)支循環(huán)逐漸被應(yīng)用于預(yù)測腦梗死患者的預(yù)后以及指導(dǎo)血管內(nèi)治療。本課題組前期就廣西漢族、壯族缺血性腦卒中患者頭頸部血管狹窄的分布特征及影響因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸、年齡、吸煙史為漢族患者腦血管重度狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而年齡、高血壓史為壯族患者腦血管重度狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。本研究進(jìn)一步對sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的影響因素進(jìn)行分析。

本研究納入年齡、高血壓病、糖尿病、LDL水平、吸煙史、血清VEGF水平等被認(rèn)為可能與側(cè)支循環(huán)相關(guān)的常見因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良與年齡和LDL水平相關(guān)，壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良與年齡、LDL、VEGF水平相關(guān)(均P<0.05)，這與部分國內(nèi)外研究結(jié)果相似。其中，有研究顯示，年齡增長與低評分的側(cè)支循環(huán)相關(guān)[10]，而年輕、血脂無異常是側(cè)支循環(huán)良好相關(guān)[11]；與VEGF相關(guān)的分子通路可能在側(cè)支循環(huán)的形成及變異中扮演重要角色[12-13]。由于涉及卒中的分型、血壓波動(dòng)與卒中發(fā)生的時(shí)間等，在研究時(shí)較難一一控制這些因素的影響，因此高血壓與側(cè)支循環(huán)的關(guān)系尚并不明確。有學(xué)者認(rèn)為，無論是長期還是急性的血壓增高均是急性缺血性卒中側(cè)支循環(huán)不良的標(biāo)志[10]；但也有學(xué)者提出了“高血壓悖論”，認(rèn)為不可單純通過血壓來預(yù)測側(cè)支循環(huán)情況[14]。此外，目前糖尿病可引起小動(dòng)脈及大動(dòng)脈病變已成為共識(shí)。有動(dòng)物研究顯示，2型糖尿病合并缺血性卒中模型小鼠的預(yù)后差于正常小鼠，可能與高糖狀態(tài)引起的側(cè)支損害相關(guān)[15]，但在臨床及本研究中，尚未發(fā)現(xiàn)兩者有明確的聯(lián)系。目前，已經(jīng)明確吸煙可損害心血管，并導(dǎo)致外周血管床中側(cè)支循環(huán)的發(fā)生[16]，但仍未發(fā)現(xiàn)吸煙損害腦血管側(cè)支循環(huán)的明確證據(jù)，今后有待進(jìn)一步研究。

心血管卒中預(yù)防存在一個(gè)“東亞悖論”[17]，即歐美國家使用替格瑞洛進(jìn)行心血管二級預(yù)防時(shí)獲益較多，但東亞人群卻無明顯獲益，除基因差異外，人種、生活背景的差異也不能忽視。本研究結(jié)果顯示，壯族與漢族sICAS患者的側(cè)支循環(huán)不良的影響因素存在差異，其中VEGF水平升高是壯族患者側(cè)支循環(huán)不良的保護(hù)因素(P<0.05)。但本研究沒有進(jìn)行樣本量估算，因此這不排除存在樣本量過少而引起的結(jié)果差異。然而已有研究表明VEGF基因多態(tài)性與頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段狹窄相關(guān)[18]，近年也有研究提示VEGF基因多態(tài)性與壯族婦女復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)[19]。因此，不能忽視壯族sICAS患者存在基因多態(tài)性而導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)差異的可能性，壯族患者VEGF水平對顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的影響需要進(jìn)一步探索。

綜上所述，漢族和壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的影響因素存在差異，高年齡、高LDL水平是漢族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的危險(xiǎn)因素，高年齡、高LDL、低VEGF水平是壯族sICAS患者側(cè)支循環(huán)不良的危險(xiǎn)因素。今后針對不同卒中的二級預(yù)防及早期治療，以及各少數(shù)民族側(cè)支循環(huán)的相關(guān)研究，需重視不同民族患者間影響因素的差異。此外，有學(xué)者提出，在急性缺血性卒中的治療中側(cè)支循環(huán)窗比時(shí)間窗更重要[20]，這將顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的重要性提升到一個(gè)新的高度，今后可進(jìn)一步研究探索。