時(shí) 光，鐘新文，程 亮，陳尚東

1.吉林警察學(xué)院 刑事科學(xué)技術(shù)系，吉林 長(zhǎng)春 130123；2.沈陽(yáng)化工大學(xué) 應(yīng)用化學(xué)學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110142

18F-硝基咪唑，化學(xué)名1-H-1-(3-18F-2-羥基丙基)-2-硝基咪唑(18F-fluoromisonidazole，18F-FMISO)是一種常見(jiàn)的乏氧硝基咪唑類PET顯像劑，與乏氧細(xì)胞有較高的親和力[1]，已廣泛應(yīng)用于臨床研究。惡性腫瘤的迅速生長(zhǎng)依賴于腫瘤血管的生成，腫瘤血管的供養(yǎng)能力差、血流緩慢、不規(guī)則和異常彎曲等現(xiàn)象，會(huì)引起腫瘤組織氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)不充分，從而產(chǎn)生腫瘤乏氧現(xiàn)象。文獻(xiàn)[2]報(bào)道過(guò)18F-FMISO的合成方法，氟化后水解再用堿中和反應(yīng)體系(見(jiàn)圖1)，與本研究的方法基本相同，差別在于純化方法及用半制備型HPLC純化產(chǎn)品流動(dòng)相的選擇。范文博等[3]報(bào)道了18F-FMISO的純化均采用乙醇水溶液作為流動(dòng)相，所得到產(chǎn)品中一定會(huì)含有乙醇成分；早期也有采用固相萃取柱作為純化手段[4]。本研究擬采用乙腈水溶液做為流動(dòng)相，分離產(chǎn)品后進(jìn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除掉有害溶劑，再用生理鹽水溶解產(chǎn)品，以得到不含有乙醇的18F-FMISO溶液。并分別選擇抗壞血酸、抗壞血酸鈉做為穩(wěn)定劑，測(cè)量產(chǎn)品放化純度變化，選擇出合適的穩(wěn)定劑。

圖1 18F-FMISO合成原理

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

HM-10HC回旋加速器和CFN MPS-200型合成裝置,日本住友重工業(yè)株式會(huì)社；高效液相色譜儀(ZORBAX SB-C18純化柱)，美國(guó)Agilent公司；放射性薄層色譜儀，美國(guó)BIOSCAN公司。

H218O，豐度97%，上?；ぱ芯吭海粺o(wú)水乙腈、碳酸鉀、抗壞血酸鈉、抗壞血酸，美國(guó)SIGMA-ALDRICH公司；Kryptofix2.2.2(K2.2.2)、1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-氧-四氫呋喃基-3-氧-甲苯磺?；?丙二醇(NITTP)、1-H-1-(3-19F-2-羥基丙基)-2-硝基咪唑(19F-FMISO)，德國(guó)ABX公司；4-(4-甲基哌啶)吡啶陰離子交換樹(shù)脂(簡(jiǎn)稱QMA柱)，美國(guó)Waters公司；可裁硅膠板，德國(guó)Macherey-Nagel公司；乙醇、甲醇，色譜純，北京化學(xué)試劑廠。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.118F-的生產(chǎn) 用住友HM-10HC回旋加速器，以60 μA的質(zhì)子束流連續(xù)轟擊H218O。H-經(jīng)高頻電場(chǎng)反復(fù)加速，最后由碳膜剝離轟擊到靶上，發(fā)生18O(p, n)18F核反應(yīng)生產(chǎn)18F-，50 min后用氦氣將18F-從靶傳到住友CFN MPS-200合成模塊的靶水回收瓶中。

1.2.218F-的捕獲 從靶水回收瓶壓出18F-通過(guò) QMA柱，18F-被捕獲在QMA柱上，這時(shí)內(nèi)置在合成模塊中的放化活度探頭RI1可以測(cè)量出捕獲到的18F-放射性活度，記錄此數(shù)值為回旋加速器的產(chǎn)量值。

1.2.318F-的洗脫和干燥 用 0.9 mL K2.2.2/K2CO3溶液(22 mg K2.2.2溶于0.7 mL乙腈/7 mg K2CO3溶于0.2 mL水)將吸附在QMA柱上的18F-淋洗至反應(yīng)管，記錄此時(shí)設(shè)備中參數(shù)RI2的值，記為參加反應(yīng)的18F-活度。然后開(kāi)始加熱反應(yīng)管除去體系里面的水和乙腈。蒸干后繼續(xù)向反應(yīng)瓶中加入0.5 mL無(wú)水乙腈，再次加熱蒸干，因?yàn)樗拇嬖跁?huì)使氟化取代反應(yīng)的合成效率大幅度降低，通過(guò)兩次除水，確保反應(yīng)體系里沒(méi)有水的存在。

1.2.4加入前體NITTP進(jìn)行氟化反應(yīng) 在反應(yīng)管中加入1.5 mL無(wú)水乙腈溶解的10 mg前體1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-氧-四氫吡喃基-3-氧-甲苯磺?；?丙二醇(NITTP)，溶液添加完畢后通入氮?dú)夤呐?0 s，確保體系混合均勻，在密閉的反應(yīng)管內(nèi)120 ℃加熱反應(yīng)，壓力傳感器監(jiān)測(cè)到反應(yīng)管內(nèi)的壓力在100～110 kPa。7 min冷卻至室溫，視頻監(jiān)控中觀察反應(yīng)液的顏色變?yōu)榈S色。

1.2.5水解和中和 向反應(yīng)液中加入0.75 mL 1.0 mol/L的鹽酸溶液，120 ℃下密閉加熱反應(yīng)4 min后冷卻至室溫，加入1.5 mL Na2HPO4和NaH2PO4組成的緩沖溶液(pH=7～8)進(jìn)行中和。

1.2.6產(chǎn)品的HPLC純化 將粗產(chǎn)品進(jìn)樣到半制備型HPLC中進(jìn)行分離純化，流動(dòng)相為V(乙腈)∶V(水)=15%∶85%，用放射性檢測(cè)器和紫外檢測(cè)器進(jìn)行監(jiān)測(cè)，流速3 mL/min,紫外檢測(cè)波長(zhǎng)325 nm，18F-FMISO產(chǎn)品在11 min左右出放射性峰(圖2中尖銳峰A)，收集此時(shí)的產(chǎn)品進(jìn)入加有穩(wěn)定劑的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中，用1 mL無(wú)水乙醇清洗管壁上殘留的產(chǎn)品進(jìn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的梨形燒瓶，加熱并在真空狀態(tài)下脫除溶劑，80 ℃下加熱80 s，再升溫至130 ℃下加熱直至溶劑完全蒸發(fā)，注入10 mL生理鹽水稀釋溶解，過(guò)0.22 μm無(wú)菌濾膜，得到產(chǎn)品。合成的關(guān)鍵步驟在于半制備型HPLC對(duì)產(chǎn)品的分離，合成前先以流動(dòng)相沖洗半制備色譜柱，觀察紫外檢測(cè)器和放射性檢測(cè)器的基線是否平穩(wěn)、柱壓是否穩(wěn)定、管路連接處是否有漏液現(xiàn)象。合成進(jìn)行到“HPLC INJECT”步驟，HPLC的泵自動(dòng)啟動(dòng)，通過(guò)攝像頭或者鉛玻璃觀察反應(yīng)液是否完全被注射進(jìn)入HPLC的“LOOP”環(huán)內(nèi)，合成軟件自動(dòng)記錄此刻為起始時(shí)間，當(dāng)11 min左右出現(xiàn)尖銳放射性峰時(shí)開(kāi)始收集產(chǎn)品，當(dāng)放射性峰形回落至基線狀態(tài)，停止收集。

圖2 15%乙腈為流動(dòng)相時(shí)18F-FMISO的HPLC分離曲線

1.3 質(zhì)控

1.3.1薄層色譜法 用毛細(xì)玻璃管蘸取微量的產(chǎn)品溶液，在2×10 cm硅膠板上點(diǎn)樣，然后放置到展開(kāi)缸中展開(kāi)，展開(kāi)劑為甲醇，用放射性薄層色譜儀檢測(cè)放化純度。

1.3.2高效液相色譜法 用5 mL注射用水溶解1 mg19F-FMISO標(biāo)準(zhǔn)品，用微量注射器抽取20 μL，注入到質(zhì)控型HPLC進(jìn)樣器內(nèi)，以V(乙腈)∶V(水)=8.5∶1.5做為流動(dòng)相，流速1 mL/min，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)325 nm，柱溫35 ℃。用紫外檢測(cè)器和放射性檢測(cè)器分別檢測(cè)產(chǎn)品的化學(xué)純度和放化純度。

1.3.3氨基聚醚(K2.2.2)的含量檢測(cè) 參考《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版第二部[5]氟[18F]脫氧葡糖注射液中氨基聚醚(K2.2.2)的檢測(cè)方法，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行K2.2.2含量的測(cè)定。

1.3.4細(xì)菌內(nèi)毒素的檢測(cè) 參考《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版第四部通則1143[6]105-109進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。

1.3.5溶劑殘留檢測(cè) 參考《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版第四部通則0861[6]154-157殘留溶劑測(cè)定法，以硝基對(duì)苯二酸改性的聚乙二醇為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱，柱溫70 ℃，進(jìn)樣溫度200 ℃，檢測(cè)器溫度為250 ℃，頂空瓶溫度為85 ℃，平衡時(shí)間10 min，取0.5 mL樣品進(jìn)樣進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.6放化穩(wěn)定性研究 用HPLC法，采用紫外和放射性雙檢測(cè)器，檢測(cè)抗壞血酸和抗壞血酸鈉做為穩(wěn)定劑的情況下，產(chǎn)品的放化純度和時(shí)間的關(guān)系。記錄合成結(jié)束后時(shí)間為起始時(shí)間，每間隔一定時(shí)間取樣，檢測(cè)產(chǎn)品的放化純度。

2 結(jié)果與討論

采用住友CFN MPS-200合成裝置，NITTP為前體化合物，與回旋加速器生產(chǎn)出的18F-經(jīng)氟化取代后水解，加緩沖溶液調(diào)節(jié)pH值后用半制備型HPLC分離，再進(jìn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫掉溶劑，加生理鹽水溶解產(chǎn)品，轉(zhuǎn)出后過(guò)無(wú)菌濾膜得到產(chǎn)品。整個(gè)合成時(shí)間50 min，不校正合成效率EOS=(45±5)%(n=20)。透過(guò)鉛玻璃觀察產(chǎn)品為無(wú)色或淡黃色透明溶液，放置10個(gè)半衰期后取出觀察，產(chǎn)品為無(wú)色透明溶液。用精密pH試紙測(cè)定產(chǎn)品pH值在6～8之間。HPLC法檢測(cè)，產(chǎn)品和標(biāo)準(zhǔn)瓶溶液的保留時(shí)間一致，K2.2.2的質(zhì)量濃度小于25 mg/L，1 mL的細(xì)菌內(nèi)毒素含量小于15EU，產(chǎn)品中乙醇的質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1.5×10-3；乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于15×10-6，未檢出丙酮成分，符合臨床使用要求。

2.1 制備型HPLC流動(dòng)相選擇

分別選用15%(體積分?jǐn)?shù)，下同)的乙腈(見(jiàn)圖2)和10%、5%的乙醇做為流動(dòng)相進(jìn)行產(chǎn)品純化，結(jié)果示于圖3—5。圖3結(jié)果表明，以10%的乙醇做為流動(dòng)相分離產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)品的保留時(shí)間為9.67 min(如圖3中尖銳峰A)，但分離度較差，放射性峰與雜質(zhì)紫外峰重合，用質(zhì)控型HPLC對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行化學(xué)純度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在保留時(shí)間為6.322 min和6.598 min(見(jiàn)圖4)時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)雜質(zhì)吸收峰，產(chǎn)品的化學(xué)純度無(wú)法滿足要求。圖5結(jié)果表明，以5%的乙醇做為流動(dòng)相分離產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)品的保留時(shí)間為20.33 min(如圖5中尖銳峰A)，雖然分離效果較好，但保留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，影響合成效率。

圖3 10%乙醇為流動(dòng)相時(shí)18F-FMISO的分離曲線

圖4 10%乙醇為流動(dòng)相進(jìn)行18F-FMISO分離時(shí)得到產(chǎn)品的HPLC檢測(cè)UV曲線

圖5 5%乙醇為流動(dòng)相時(shí)18F-FMISO的分離曲線

對(duì)比乙醇和15%乙腈水溶液(圖2)做流動(dòng)相進(jìn)行產(chǎn)物分離的結(jié)果表明，15%乙腈作為流動(dòng)相的分離效果優(yōu)于乙醇，且重復(fù)性好，可以在3 mL/min的低流速下分離產(chǎn)物，柱壓低。經(jīng)旋蒸后除去乙腈溶劑，測(cè)得乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于15×10-6，遠(yuǎn)低于國(guó)家藥典對(duì)氟代脫氧葡萄糖(FDG)中乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于4×10-4的要求。因此，在有旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的條件下，可以選擇15%乙腈水溶液作為流動(dòng)相，為18F-FMISO的純化增加一種工藝路線選擇。以下實(shí)驗(yàn)均采用15%乙腈水溶液作為流動(dòng)相。

2.2 18F-FMISO的放化穩(wěn)定性

制備型HPLC分離出的產(chǎn)品溶液進(jìn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的梨形燒瓶，加熱并在負(fù)壓狀態(tài)下脫除溶劑，80 ℃加熱80 s，再升溫至130 ℃加熱直至溶劑完全蒸發(fā)，注入10 mL生理鹽水稀釋溶解產(chǎn)品。在不添加任何穩(wěn)定劑的情況下，測(cè)得18F-FMISO的放化純度與時(shí)間的關(guān)系，結(jié)果列于表1。從表1可以看出，產(chǎn)品無(wú)法達(dá)到放化純度大于95%的標(biāo)準(zhǔn)，但輻射自分解的速率較慢，6 h后的放化純度只降低了2～3個(gè)百分點(diǎn)。輻射自分解的原因是高能射線產(chǎn)生的自由基將水分解成自由的質(zhì)子、羥基和過(guò)氧化氫，其中過(guò)氧化氫的質(zhì)量濃度可達(dá)2 mg/L，這些質(zhì)子、羥基和過(guò)氧化氫破壞目標(biāo)產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致產(chǎn)品分解[7]。

迄今為止，輻射自分解的機(jī)理并不明確，但可通過(guò)18F-FMISO分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行解釋。在18F-FMISO分子中，18F-的電負(fù)性比碳原子大，18F-吸引電子的結(jié)構(gòu)C—18F鍵之間的電子云密度偏向于18F-，碳原子帶有部分正電荷。因此與18F-相連的碳原子更容易被親核試劑進(jìn)攻，由于連接18F的碳原子為伯碳原子，故易于發(fā)生SN2親核取代。

SN2親核取代反應(yīng)的特點(diǎn)之一是反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物的濃度都相關(guān)，高活度的產(chǎn)品輻射分解產(chǎn)生更多的自由的質(zhì)子、羥基和過(guò)氧化氫，從而加快18F-FMISO的輻射自分解。從表1可見(jiàn)，隨著產(chǎn)品活度的增大，產(chǎn)品經(jīng)旋蒸處理后放化純度逐漸變低，活度的大小是影響18F-FMISO放化穩(wěn)定性的第一因素，活度越大，單位時(shí)間內(nèi)形成的質(zhì)子、羥基、過(guò)氧化氫越多，對(duì)C—18F鍵破壞越嚴(yán)重。

SN2親核取代為吸收能量反應(yīng)，當(dāng)旋蒸加熱溫度超過(guò)C—18F鍵斷裂所需要能量時(shí)，加快了18F-FMISO的分解。實(shí)驗(yàn)表明，將放化純度大于99%的18F-FMISO含乙腈的水溶液在80 ℃下加熱至溶劑蒸發(fā)完全(約用時(shí)6 min)后取樣進(jìn)行HPLC分析，放化純度降低為91.3%。所以，在不加穩(wěn)定劑的條件下，直接采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀脫除分離產(chǎn)品溶液中的乙腈溶劑，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品脫氟而放化純度無(wú)法達(dá)到使用要求。研究了較低溫度(50 ℃)下，不添加任何穩(wěn)定劑，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在高真空的作用下蒸發(fā)溶劑，300 s后轉(zhuǎn)出產(chǎn)品，立刻檢測(cè)放化純度，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的放化純度依然小于95%，由此可以判斷，溫度是影響產(chǎn)品放化純度降低的重要因素。

2.3 18F-FMISO放化穩(wěn)定劑的選擇

選擇抗壞血酸做穩(wěn)定劑，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的梨形燒瓶中預(yù)先加入0.1 mL 100 g/L的抗壞血酸水溶液和1 mL無(wú)水乙醇。在HPLC分離出產(chǎn)品溶液進(jìn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的梨形燒瓶?jī)?nèi)，與抗壞血酸溶液和乙醇均勻混合后開(kāi)始加熱，負(fù)壓下蒸發(fā)溶劑，80 ℃加熱80 s，再升溫至130 ℃加熱直至溶劑完全蒸發(fā)，加入10 mL生理鹽水溶解，得到產(chǎn)品后定時(shí)取樣進(jìn)行放化純度分析，結(jié)果列于表2。

表2 添加抗壞血酸穩(wěn)定劑條件下18F-FMISO放化純度與時(shí)間的關(guān)系

從表2可以看出，在抗壞血酸和乙醇共同存在下，加熱18F-FMISO的乙腈水溶液，穩(wěn)定劑不僅沒(méi)有起到作用，相反產(chǎn)品的穩(wěn)定性更加惡化，輻射自分解情況非常嚴(yán)重?？箟难岵贿m宜作為此合成工藝下的穩(wěn)定劑，這與文獻(xiàn)[8]中抗壞血酸做為穩(wěn)定劑的情形不符。表2中三批次產(chǎn)品的放化純度相差很大，這可能是由于旋蒸時(shí)加熱溫度不均，或操作者對(duì)干燥程度判斷差異引起的加熱時(shí)間長(zhǎng)短不同所致。

Scott等[9]認(rèn)為，正電子湮滅產(chǎn)生的高能射線引起水性介質(zhì)產(chǎn)生了羥基自由基和活性氧，正電子示蹤劑的分解源于兩種物質(zhì)的作用。并提出稀釋產(chǎn)品降低比活度的方法可以減緩正電子示蹤劑的分解速率而無(wú)法阻止其分解。他研究了抗壞血酸鈉做為穩(wěn)定劑的優(yōu)勢(shì)為對(duì)產(chǎn)品溶液的pH影響較小，缺點(diǎn)為用碘鉑酸鉀TLC點(diǎn)樣法，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行K2.2.2含量檢測(cè)時(shí)，可能出現(xiàn)假陰性。

本工作選擇抗壞血酸鈉做為穩(wěn)定劑，加入量與加入方法與抗壞血酸做穩(wěn)定劑的實(shí)驗(yàn)條件相同，結(jié)果列于表3。從表3可以看出，抗壞血酸鈉的加入，可以保護(hù)產(chǎn)品的放化穩(wěn)定性，130 ℃加熱至溶劑揮發(fā)完全后放化純度大于98%，在6 h后放化純度仍然大于95%。

表3 添加抗壞血酸鈉穩(wěn)定劑條件下18F-FMISO放化純度與時(shí)間的關(guān)系

聯(lián)合使用抗壞血酸和抗壞血酸鈉做為穩(wěn)定劑，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的梨形燒瓶中預(yù)先加入0.05 mL 100 g/L的抗壞血酸水溶液、0.05 mL 100 g/L的抗壞血酸鈉水溶液和1 mL無(wú)水乙醇。負(fù)壓下蒸發(fā)溶劑，80 ℃加熱80 s，再升溫至130 ℃加熱直至溶劑完全蒸發(fā)，得到產(chǎn)品后定時(shí)取樣進(jìn)行HPLC分析，測(cè)得放化純度為80.5%。

表4為pH值對(duì)18F-FMISO放化穩(wěn)定性的影響。由表4可見(jiàn)，pH值是影響18F-FMISO放化穩(wěn)定性的另一因素，18F-FMISO在中性及弱堿性體系內(nèi)穩(wěn)定，而在酸性體系內(nèi)穩(wěn)定性差。

表4 pH值對(duì)18F-FMISO放化穩(wěn)定性的影響

2.4 18F-FMISO的純度檢測(cè)

用5 mL注射用水溶解1 mg標(biāo)準(zhǔn)品19F-FMISO，以微量進(jìn)樣器吸取20 μL進(jìn)行HPLC檢測(cè)，結(jié)果示于圖6。由圖6可知，標(biāo)準(zhǔn)品19F-FMISO的保留時(shí)間為6.097 min。在相同的條件下進(jìn)行18F-FMISO的HPLC放射性檢測(cè)，結(jié)果示于圖7。如圖7所示，18F-FMISO的保留時(shí)間為6.109 min，F(xiàn)-的保留時(shí)間為2.848 min，產(chǎn)品18F-FMISO的保留時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)品19F-FMISO的保留時(shí)間基本一致。圖8為HPLC法檢測(cè)18F-FMISO的化學(xué)純度曲線。由圖8可知，保留時(shí)間為2.743 min的紫外吸收峰為抗壞血酸鈉；6.115 min為產(chǎn)品18F-FMISO的吸收峰，但成品溶液中18F-FMISO的化學(xué)含量非常低。

圖6 HPLC法檢測(cè)19F-FMISO標(biāo)準(zhǔn)品的UV曲線

圖7 18F-FMISO的放化純度檢測(cè)曲線

圖8 HPLC法檢測(cè)18F-FMISO的化學(xué)純度曲線

用薄層色譜法檢測(cè)產(chǎn)品的放化純度，結(jié)果示于圖9。F-的放射性峰在原點(diǎn)，產(chǎn)品18F-FMISO的Rf=0.575 min，放化純度大于95%。

圖9 薄層色譜法檢測(cè)18F-FMISO的放化純度

3 結(jié) 論

(1)回旋加速器生產(chǎn)出的18F-經(jīng)QMA柱捕獲后由K2CO3和K2.2.2的混合溶液淋洗，經(jīng)兩次干燥除水后加入乙腈溶解的前體NITTP，在完全密閉加熱下進(jìn)行氟化取代反應(yīng)，冷卻后加鹽酸水解去除保護(hù)基團(tuán)，再以緩沖溶液中和反應(yīng)體系，用半制備HPLC以V(乙腈)∶V(水)=15%∶85%為流動(dòng)相進(jìn)行產(chǎn)品分離，將產(chǎn)品溶液轉(zhuǎn)入預(yù)先加入抗壞血酸鈉的梨形燒瓶?jī)?nèi)，加熱脫除溶劑，最后加入生理鹽水溶解，過(guò)0.22 μm無(wú)菌濾膜得到18F-FMISO產(chǎn)品。引起18F-FMISO分解有三個(gè)主要因素：活度、溫度和pH。18F-FMISO穩(wěn)定性與活度、溫度成反相關(guān)；在中性及弱堿性溶液中穩(wěn)定，在弱酸性溶液中容易分解。

(2)采用抗壞血酸鈉做為穩(wěn)定劑，80 ℃加熱80 s后升溫至130 ℃下加熱至溶劑完全蒸發(fā)，產(chǎn)品能保持良好的放化穩(wěn)定性，6 h后放化純度依然大于95%。通過(guò)旋蒸處理，產(chǎn)品中只含有微量的乙醇、乙腈溶劑，毒副作用小。合成時(shí)間50 min，不校正合成效率EOS=(45±5)%(n=20)，整個(gè)過(guò)程由合成模塊全自動(dòng)合成，無(wú)需人為干預(yù)，滿足18F-FMISO的實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用需求。