吳玉懷劉建平趙麗娟

玉溪市人民醫(yī)院，云南 玉溪 653100

據(jù)統(tǒng)計(jì)60歲以上女性和男性骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為25%和10%[1-3]，由此可見，隨著老年人比率的增加，骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不斷升高，已成為全球性問題。骨質(zhì)疏松是一種退行性疾病，發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚，但有研究[4-5]提示氧化應(yīng)激可改變骨微結(jié)構(gòu)及骨代謝，進(jìn)而誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松；同時(shí)，氧化應(yīng)激的代謝產(chǎn)生活性氧(ROS)、超氧化物也影響骨代謝，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)亦會(huì)損傷細(xì)胞膜、抑制成骨細(xì)胞分化，提高破骨細(xì)胞活性[6]。

尿酸是人體嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，一直以來人們認(rèn)為血尿酸水平升高是代謝性疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、痛風(fēng)、高血壓的風(fēng)險(xiǎn)因素，影響預(yù)后結(jié)局[7-8]。然而，人體細(xì)胞外抗氧化能力約50%由尿酸產(chǎn)生[9]，近年來尿酸的強(qiáng)抗氧化性成為研究熱點(diǎn)，大量研究[10-11]提示高尿酸血癥具有保護(hù)退行性疾病及高氧化應(yīng)激疾病的作用，如急性缺血性腦卒中、帕金森、亨廷頓病等疾病。雖有研究[12-14]認(rèn)為尿酸可以降低骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率，但也有學(xué)者[15]認(rèn)為兩者間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此血尿酸是否具有保護(hù)骨質(zhì)疏松性骨折的作用仍存在較大爭(zhēng)議。本研究中筆者將通過系統(tǒng)、綜合性檢索文獻(xiàn)，探討骨質(zhì)疏松性骨折與尿酸之間潛在的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料

通過PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Collaboration數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和Sino Med數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，自各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2019年1月為文獻(xiàn)檢索時(shí)間。外文檢索入口詞包括：urate, UA, uric acid, ammonium acid urate, broken bones or fractures, osteoporosis；中文檢索入口詞包括：尿酸，尿酸鹽，UA，骨折，骨質(zhì)疏松。檢索方案經(jīng)過咨詢圖書情報(bào)人員制定，并閱讀相關(guān)專業(yè)雜志、追溯其參考文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究人群進(jìn)行了血尿酸測(cè)定；⑵根據(jù)血液尿酸含量分為高尿酸和對(duì)照組；⑶對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究；⑷有HR(OR)值或可通過文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)沒有列出骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HR值；(2)對(duì)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒有進(jìn)行分組；(3)相同研究的不同文獻(xiàn)選擇數(shù)據(jù)最全的納入，剔除其余文獻(xiàn)。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況及評(píng)分Table 1 Basic situation and score of included literatures

1.2 方法

1.2.1質(zhì)量評(píng)價(jià):使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的治療，根據(jù)評(píng)分將文獻(xiàn)分為低質(zhì)量(<7分)和高質(zhì)量(≥7分)文獻(xiàn)。

1.2.2數(shù)據(jù)提取:納入文獻(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)提取主要通過兩位研究者獨(dú)立完成，提取信息包括：作者、發(fā)表時(shí)間、例數(shù)、年齡、隨訪、性別、HR等，如遇到提取數(shù)據(jù)不相同時(shí)，請(qǐng)第三位研究者介入，分析不一致的來源，最終確定納入數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Stata13軟件對(duì)納入的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并，骨折發(fā)生相對(duì)危險(xiǎn)度及可信區(qū)間(HR、95%CI)合并時(shí)，如果異質(zhì)性分析中P≥0.1，I2≤50%，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型。文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚和異質(zhì)性分別通過觀察法和統(tǒng)計(jì)推斷法，采用漏斗圖法、Egg法、敏感性分析等。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

通過制定的檢索式對(duì)各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，顯示有325篇相關(guān)文獻(xiàn)。檢索人員對(duì)文獻(xiàn)摘要和題名進(jìn)行初篩，剔除286篇，39篇文獻(xiàn)高度相關(guān)，將文獻(xiàn)下載后進(jìn)行全文閱讀，4篇是綜述，28篇無相關(guān)數(shù)據(jù)，最終納入文獻(xiàn)7篇(見圖1)。

圖1 血尿酸與骨質(zhì)疏松性骨折文獻(xiàn)納入流程Fig.1 Flow chart of the literatures incorporation of blood uric acid and osteoporotic fractures

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)和臨床特征

本次研究通過篩選，有7項(xiàng)研究符合，含30 855例研究對(duì)象，有3個(gè)研究?jī)H包含男性，4個(gè)研究為男性和女性；2個(gè)研究為橫斷面研究，5個(gè)研究為隊(duì)列研究且隨訪，6個(gè)研究樣本量超過1 000例；研究均為2010年后，經(jīng)Newcastle-Ottawa量表評(píng)分5個(gè)研究>7分。

2.3 高尿酸血癥與骨質(zhì)疏松性骨折關(guān)系

通過Meta進(jìn)行異質(zhì)性分析中Q=8.30，P=0.339，I2=15.6%，提示異質(zhì)性小，因此使用固定效應(yīng)模型。對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，高尿酸水平患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)下降(HR=0.88，95%CI值為0.83～0.93,P<0.001)，見圖2。

圖2 血尿酸與骨質(zhì)疏松性骨折森林圖Fig.2 The forest map of serum uric acid and osteoporotic fracture

2.4 發(fā)表偏倚

使用漏斗圖觀測(cè)法進(jìn)行判斷，漏斗圖成對(duì)稱分布，提示無發(fā)表偏倚。通過Egger回歸進(jìn)行量化分析，回歸分析常數(shù)項(xiàng)的95%CI包含0(P=0.612)(見圖3、圖4)，也提示無發(fā)表偏倚。

圖3 漏斗圖Fig.3 Funnel chart

圖4 Egger回歸圖Fig.4 Egger regression diagram

本研究進(jìn)行了敏感性分析，將納入的研究逐一剔除，剩余研究結(jié)果無明顯改變，提示研究結(jié)果較穩(wěn)定。

3 討論

尿酸在體內(nèi)具有較強(qiáng)的抗氧化作用，對(duì)很多的氧化應(yīng)激性疾病有益，但對(duì)于骨質(zhì)疏松性骨折的影響一直以來存在較大的爭(zhēng)議。有學(xué)者[12-14]認(rèn)為高尿酸血癥可減少老年人骨質(zhì)疏松進(jìn)程，從而降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究[15]認(rèn)為不同血尿酸人群骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此血尿酸升高的老年患者是否需要迅速降低尿酸濃度，成為循證診療中的難題之一。本文通過系統(tǒng)性文獻(xiàn)檢索，納入期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中公開發(fā)表的血尿酸與骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折文獻(xiàn)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并(HR=0.88，95%CI值為0.83～0.93,P<0.001)，提示血尿酸具有保護(hù)骨質(zhì)疏松性骨折的作用。

骨質(zhì)疏松性骨折及血尿酸的抗骨折發(fā)生機(jī)制主要包括以下兩方面：骨折發(fā)生的分子機(jī)制： (1)骨質(zhì)疏松是老年患者骨折的主要原因，而氧化應(yīng)激是骨質(zhì)疏松重要因素，氧化應(yīng)激產(chǎn)物可直接損傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA大分子，從而導(dǎo)致骨代謝失衡，抑制骨細(xì)胞的分化，提高破骨細(xì)胞的活性[4,5]；(2)細(xì)胞中氧自由基可通過泛素蛋白連接酶(MAFbx/atrogin-1)和肌肉環(huán)指蛋白-1 (MuRF1)促進(jìn)纖維蛋白水解，導(dǎo)致肌肉萎縮肌力下降，肌源性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)骨代謝下降[21-22]；(3)衰老細(xì)胞中活性氧簇不斷升高，誘導(dǎo)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O細(xì)胞核的活化，干擾Wnt/β-catenin信號(hào)通路，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞增殖的目的[23-24]；血尿酸作為強(qiáng)抗氧化劑，抗骨折發(fā)生機(jī)制包括：(1)尿酸可以與金屬離子螯合，清除超氧化物等活性氧化物，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞的直接損傷[9,25-26]；(2)尿酸也可結(jié)合氧自由基，從而減少泛素蛋白連接酶(MAFbx/atrogin-1)、肌肉環(huán)指蛋白-1 (MuRF1)水解纖維蛋白，肌源性細(xì)胞因子可通過旁分泌和內(nèi)分泌通路調(diào)節(jié)骨代謝，從而間接提高成骨細(xì)胞分化與估量[27]；(3)有研究[6]顯示尿酸可降低活性氧簇及丙二醛的含量，抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化； (4)高血尿酸可激活抗氧化酶活性，減少氧化應(yīng)激損傷，使骨代謝達(dá)到平衡[28-29]。

本研究分析結(jié)果表明，高血尿酸水平患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)下降，高尿酸主要通過氧化應(yīng)激作用影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。最近的研究也支持這個(gè)分析結(jié)論，Yan等[30]研究表明血尿酸濃度較低可能與骨密度低、臨床骨折發(fā)生率高有關(guān)，且骨折患者血尿酸水平較無骨折患者低，提示高血尿酸是一個(gè)重要的保護(hù)因子；此外，2016年Veronese等[31]研究顯示較高的血尿酸水平對(duì)骨折和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨質(zhì)流失具有保護(hù)作用；再者Dalbeth、Dennison等[32-33]研究發(fā)現(xiàn)氫氯噻嗪和別嘌呤醇藥物能夠通過降低血尿酸濃度，進(jìn)而使骨密度降低，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生率升高。上述研究在樣本量和方法學(xué)上存在一定的局限性，此次研究全面搜集中外文獻(xiàn)，增加樣本量，最終共納入6篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，分析結(jié)果(I2=15.6%，P=0.339)表明高血尿酸可降低骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，且未見任何發(fā)表偏移。當(dāng)然，此次研究結(jié)果可能受患者基礎(chǔ)疾病、性別、種族及地區(qū)等因素的影響，今后將針對(duì)這些影響因素進(jìn)一步研究，以期明確高血尿酸與骨質(zhì)疏松性骨折的關(guān)系。通過本次薈萃分析，筆者認(rèn)為高尿酸血癥可通過其氧化應(yīng)激作用于成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制，提高成骨細(xì)胞的數(shù)量，從而增加骨密度，使骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

本研究存在的局限性：(1)文獻(xiàn)納入的患者有部分進(jìn)行了抗骨質(zhì)疏松藥物治療，治療可能導(dǎo)致患者間不均衡；(2)高尿酸血癥患者腎功能損傷相對(duì)較重，這可能也是混雜因素；(3)尿酸是痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，痛風(fēng)又是骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)因素，很多文獻(xiàn)并沒有對(duì)這一因素進(jìn)行分析。因此，本研究的局限性可能會(huì)產(chǎn)生偏倚，但由于樣本量的擴(kuò)增，且納入研究的設(shè)計(jì)較嚴(yán)謹(jǐn)、差異性小，所以檢驗(yàn)效能得到了提升。

綜上所述，高尿酸血癥可降低骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生在降低老年人血尿酸時(shí)需慎重考慮。