左艷，劉懿，張秋琴

1.上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院消化內科，上海 200431；

2.復旦大學附屬華山醫(yī)院消化科，上海 200040

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)為臨床常見危重癥之一，常由大量飲酒或暴飲暴食誘發(fā)，可導致多器官功能障礙，以胃腸道功能障礙最為常見，主要表現為腹脹和排氣排便次數的減少[1]；同時胃腸道蠕動障礙會造成小腸內細菌因繁殖過快而脫落，增大發(fā)生細菌感染、病情加重的風險[2]。長時間胃腸蠕動減慢會導致胃腸功能衰竭，進而引起多臟器衰竭甚至出現腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)，危及患者生命安全[3]。重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)并發(fā) ACS 患者的死亡率高達50%～70%。在AP 治療的前瞻性研究中發(fā)現，患者血小板生成因子(thrombopoietin，TPO)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、白介素-6 (interleukin-6，IL-6)、白介素-8 (interleukin-8，IL-8)、白介素-10 (interleukin-1，IL-10)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)的水平及腹部前后徑與橫徑比值與胃腸動力相關，分析其規(guī)律可用于指導AP 的治療，并為防止腹內高壓(intra-abdominal hypertension，IAH)及ACS的發(fā)生提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院消化科2017年3月至2019年6月收治的59例AP患者為研究組，其中男性43 例，女性16 例；年齡27～74 歲，平均(41.34±8.76)歲；膽源性24 例，高脂血癥10 例，酒精性 8 例，暴飲暴食 4 例，病因不明 13 例。將 59 例 AP患者根據Ranson 評分和CT 分級分為重癥(SAP)、中重癥(MSAP)、輕癥(MAP)三組[4]。其中 MAP 組 35 例，MSAP 組 20 例，SAP 組 4 例。另外選取健康體檢者30 例作為對照組，其中男性19 例，女性11 例；年齡18～67 歲，平均(40.15±8.85)歲。兩組受檢者的性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審查同意。

1.2 入選標準 ①結合臨床表現、生化及影像學檢查，AP診斷明確；②均在發(fā)病24 h內院就診；③期間未給予嗎丁啉、莫沙必利片、伊托必利片等促胃動力藥物治療；④簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①合并其他引起腸道疾病的器質性疾病者，如肝硬化、消化道惡性腫瘤、消化道潰瘍、潰瘍性腸炎、克羅恩病、慢性便秘等消化道疾??；②合并引起腸道動力障礙的基礎性疾病者，如甲狀腺功能減退(亢進)、風濕免疫病、糖尿病、精神疾病等全身綜合性疾?。虎跾AP置管患者。

1.4 方法 對照組于第1 天晨起空腹采外周靜脈血3 mL，AP患者于入院后第1天、第7天晨起空腹采外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min 的速度離心15 min，至-80℃下保存，采用雙抗體ABC-ELISA 法測定TPO、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF 的水平；采用CE32排螺旋CT掃描機的CT圖像檢測入組AP患者第1天、第7天的腹部前后徑與橫徑的比值。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0軟件分析數據，計量資料符合正態(tài)分布，以均數±標準差(±s)表示，組間兩兩比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組受檢者的血清TPO水平比較 MAP組、MSAP組和SAP組患者第1天、第7天的TPO水平明顯高于對照組，SAP組明顯高于MAP組、MSAP組，MSAP組又明顯高于MAP組，差異均具有統(tǒng)計意義(P＜0.05)；MAP組、MSAP組、SAP組第1天的TPO水平明顯高于第7天，差異具有統(tǒng)計意義(P＜0.05)，見表1。

表1 四組受檢者的血清TPO水平比較(±s，ng/L)

表1 四組受檢者的血清TPO水平比較(±s，ng/L)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與 MAP 組比較，bP＜0.05；與 MSAP 組比較，cP＜0.05。

組別 例數 第1天 第7天t值P值MAP組MSAP組SAP組對照組35 20 4 30 201.65±56.76a 300.54±88.49ab 401.24±102.76abc 66.45±18.98 80.53±19.79a 130.76±37.96ab 150.32±41.26abc 67.12±19.01 11.921 7.885 4.532 0.300 0.001 0.001 0.004 0.756

2.2 四組受檢者的血清TNF水平比較 SAP組、MSAP 組和MAP 組患者第1 天的TNF 水平明顯高于對照組，SAP組明顯高于MAP組、MSAP組，MSAP組又明顯高于MAP 組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。MAP 組與對照組第7 天的TNF 水平比較差異無統(tǒng)計學意義(t=1.756，P=0.084)，但 MSAP 組和 SAP組第7 天的TNF 水平明顯高于對照組，SAP 組明顯高于 MSAP 組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；SAP、MSAP、MAP組第7天的TNF水平低于第1天，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 四組受檢者的血清TNF的測定比較(±s，ng/L)

表2 四組受檢者的血清TNF的測定比較(±s，ng/L)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與 MAP 組比較，bP＜0.05；與 MSAP 組比較，cP＜0.05。

組別 例數 第1天 第7天t值P值MAP MSAP SAP對照組35 20 4 30 12.98±2.45a 16.45±4.76ab 25.03±5.61ab 8.20±1.05 8.71±0.96 8.34±1.31b 10.78±1.67abc 8.27±1.06 9.420 7.346 4.833 0.257 0.001 0.001 0.003 0.798

2.3 四組受檢者的IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 水平比較 MAP 組、MSAP 組、SAP 組患者入院第 1 天、第7天的血清IL-1、IL-6、IL-8、IL-10水平明顯高于對照組，MSAP組、SAP組明顯高于MAP組，SAP組又明顯高于MSAP組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；MAP組、MSAP 組、SAP 組入院第 7 天的血清 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 水平均低于第1 天，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 三組患者的腹部前后徑與橫徑比值比較 SAP 組、SMAP 組與MAP 組患者的腹部前后徑與橫徑比值分別為0.031 1±0.004 7、0.021 4±0.002 7、0.015 2±0.001 6，SAP 組、SMAP 組患者的腹部前后徑與橫徑的比值均大于MAP 組，差異均具有統(tǒng)計學意義(t1=1.667，P1=0.014；t2=1.997，P2=0.001)，SAP組患者的腹部前后徑與橫徑的比值大于SMAP 組，差異具有統(tǒng)計學意義(t=1.996，P=0.001)。

表3 四組受檢者的IL-1、IL-6、IL-8、IL-10水平比較(±s，ng/L)

表3 四組受檢者的IL-1、IL-6、IL-8、IL-10水平比較(±s，ng/L)

注：與對照組比較，aP＜0.05；與MAP組比較，bP＜0.05；與MSAP組比較，cP＜0.05。

組別MAP組MSAP組SAP組對照組例數35 20 4 30時間(d)1 7 t值P值1 7 t值P值1 7 t值P值1 IL-1 42.76±9.92a 27.98±7.21a 7.111 0.002 48.45±11.24ab 31.76±8.25ab 7.082 0.002 58.35±14.32abc 38.26±9.52abc 6.939 0.002 21.39±6.28 IL-8 283.16±69.32a 93.17±25.56a 15.213 0.001 320.16±88.89ab 85.64±21.54abc 15.169 0.001 363.98±100.22abc 84.87±14.78abc 16.300 0.001 49.50±11.04 IL-6 35.51±7.69a 11.59±3.14a 17.037 0.001 55.43±14.35ab 30.21±8.75ab 8.877 0.001 78.69±21.57abc 53.58±11.67abc 4.822 0.002 7.25±2.43 IL-10 72.45±21.34a 43.19±12.01a 7.069 0.001 80.25±22.34ab 43.19±11.01a 8.803 0.001 97.75±22.43abc 43.81±12.63abc 12.397 0.001 35.48±6.90

3 討論

AP 是胰腺組織因各種原因發(fā)生自身消化進而引發(fā)全身炎癥反應的綜合征[5]，其基本致病機理是免疫細胞大量激活過度產生釋放炎性因子，造成血液處于高細胞因子狀態(tài)，血管通透性得到增加，液體滲出引發(fā)間質水腫和有效循環(huán)血量減少，導致腸黏膜發(fā)生缺血缺氧，同時炎癥介質可直接損害黏膜保護屏障，造成胃腸動力障礙[6]。

AP 患者在疾病的發(fā)生進展過程中常有并發(fā)癥出現，嚴重的并發(fā)癥甚至危及患者生命安全。部分AP患者會出現胃腸動力障礙，但其發(fā)生機制尚不清楚。LI 等[8]認為，胃腸動力主要受到神經及內分泌系統(tǒng)的調節(jié)，發(fā)生AP時，神經遞質、炎癥介質產生過多，腸道細菌繁殖過度，巨噬細胞功能障礙，腹腔積液形成，多種因素干預可能使腸道平滑肌細胞的收縮功能受損，或間接作用于胃腸蠕動相關神經回路，從而導致胃腸動力障礙。

相關研究發(fā)現，當迷走神經被阻斷后，胃的電生理活動隨之停止，小腸的周期性活動未受到影響，說明迷走神經在胃腸動力的調節(jié)中具有重要作用[9]。AP時，應激反應興奮交感神經、抑制迷走神經活動，造成胃腸蠕動減慢。同時，胃腸動力也受腸神經系統(tǒng)的調節(jié)。AP 產生的炎癥介質及其造成的腸道中大量滲出液體均會對胃腸黏膜產生刺激作用，使NO生成過多，NO具有舒張平滑肌的作用，大量的NO促進胃腸道平滑肌松弛，進而出現胃腸蠕動減慢[10]。目前認為AP對胃腸動力的影響與以下因素有關：①相關文獻[11]指出，腸道內的細菌增長與小腸的移動性復合運動周期的長短具有相關性，周期越長，細菌增長越快。AP時，腸道細菌過度繁殖，釋放大量內毒素，刺激機體引發(fā)胃腸動力障礙。②AP時，患者長期處于禁食水狀態(tài)，腸黏膜攝入能量不足引起胃腸蠕動減慢[12]。③SAP時，患者滲出大量液體，引發(fā)腸黏膜水腫，胃腸蠕動減慢。④AP 時釋放大量炎性因子，形成高細胞因子血癥。相關研究發(fā)現TNF-α在一定程度上參與了AP特別是SAP 的胃腸動力障礙，TNF-α升高會造成腸黏膜缺血再灌注的損傷，加重腸黏膜的氧化應激反應，促進細胞凋亡脫落[13]。⑤AP 時產生大量炎性介質，嚴重時導致腸黏膜發(fā)生缺血、缺氧及酸中毒，有效血容量減少、大量氧自由基及缺血再灌注對腸黏膜產生的損傷都會促進胃腸動力障礙的發(fā)生[14-15]。本研究，通過對合并胃腸動力障礙的AP 患者細胞因子水平及腹部前后徑與橫徑的比值的測量，分析兩者相互關系，探討AP 患者胃腸動力障礙的發(fā)生機制及臨床意義。

目前認為 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 及 TNF 等細胞因子與AP的發(fā)生及發(fā)展相關，AP在發(fā)生1 h內即可產生大量IL-1、IL-6、TNF，其水平與胰腺炎癥的嚴重程度呈相關性[16]。促炎-抗炎理論認為，有害刺激可激活具有保護作用的促炎機制，但在促炎因子釋放的同時抗炎機制也啟動，用于調節(jié)炎癥反應[17]。目前認為TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等為促炎因子，IL-4、IL-10、IL-12 等為抗炎因子，維持兩者動態(tài)平衡可促進AP患者康復并防止MAP 發(fā)展為MSAP 或SAP[18]。AP治療的關鍵在于迅速達到促炎與抗炎的動態(tài)平衡，通過對兩者尤其是IL-6 及IL-10 的檢測，可起到預測胰腺炎預后和所需治療時間的作用，有效彌補了早期血清學指標的不足，同時加強對炎性因子的檢測對SIRS 早期發(fā)現和治療以及預防SIRS 的發(fā)生，有重要意義[19-20]。

TPO 是一種可有效促進骨髓生成血小板的糖蛋白，主要在肝臟和腎臟中合成[21]。編碼TPO 前155 個氨基酸的基因位于3 號染色體的長臂(q26.3-27)，和EPO 具有高度同源性。血小板主要由巨核細胞分化形成，TPO 具有促進這一過程的作用，同時具有增加巨核細胞體積和增強血小板特異性抗原表達的功能[22-23]。但是，TPO 的受體c-Mpl(CD110)被人為敲除后，其仍然具有造血功能，表明TPO 可能通過多種途徑發(fā)揮造血功能。血小板數量與TPO 水平呈負反比關系，血小板數量的減少會刺激機體生成大量TPO，通過對未分化的骨髓細胞的誘導，促使其分化為巨核細胞。已有研究發(fā)現，在血液病、膿毒血癥等多種疾病中TPO 存在異常表達，其水平均高于常人，在膿毒血癥患者中，病情越重的患者TPO 水平越高，可能是高水平的TPO促進血小板活化，進而參與到多器官的損傷過程[24-25]。但是目前尚無TPO 在AP 發(fā)生及病程進展中作用的報道，對是否存在血小板依賴與非依賴的損傷途徑尚不明確。

TNF是一種重要的炎性因子，常參與組織的病理損傷，其表達水平可間接反應體內炎癥反應的輕重程度[26]。TNF主要由活化的單核/巨噬細胞產生，具有抑制、殺滅腫瘤細胞和促進中性粒細胞吞噬的作用；能夠增強肝細胞的蛋白合成能力，提升機體免疫力，通過引起發(fā)熱起到抗感染的作用；誘導髓樣細胞分化為巨噬細胞，提升細胞增殖和分化能力[27]。

合并胃腸動力障礙的AP患者常表現為腸鳴音減弱、腹痛腹脹、排氣排便減少，少數患者出現惡心、嘔吐等癥狀。SAP患者并發(fā)胃腸動力障礙時，蠕動功能嚴重受損，腸管內積氣隨著排便排氣次數的減少逐漸增多，加之胰腺的不斷滲出，患者腹內壓急劇升高，腹脹明顯，此時腹部前后徑增大。腹部前后徑與橫徑的比值變化可用于判斷胃腸動力情況，作為防止腹內高壓癥發(fā)生的重要參考之一。

本研究發(fā)現，SAP組、SMAP組患者的腹部前后徑與橫徑的比值均大于MAP組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，SAP 組患者的腹部前后徑與橫徑的比值大于SMAP 組，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。說明腹部前后徑與橫徑的比值變化與AP患者胃腸動力障礙輕重有關，同時SAP 治療前后比值的變化最大，提示SAP病情最重，即發(fā)生腹內壓的風險較高。

綜上所述，AP 患者腹部前后徑與腹橫徑比值的增加與腸腔內積氣、積液有關，提示存在胃腸蠕動減慢，病情越重，胃腸動力障礙越重。同時AP 患者存在細胞因子表達異常，表現為血清TPO、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、TNF 水平升高，且病情越重，升高幅度越大。