賈 靖，薛英杰，吳 楊

肺癌是全球許多國家常見的惡性腫瘤，給人類健康和生命造成較大威脅，也是癌癥相關(guān)死亡的首要原因[1]。80%～85%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)，由吸煙、肺部感染及慢性輻射引發(fā)[2]。NSCLC常采用手術(shù)、放化療、分子靶向和生物免疫等方法治療，但因NSCLC臨床表現(xiàn)不明顯確診時(shí)常處于中晚期，使得多數(shù)患者手術(shù)治療率低，只能接受化療，而本病對(duì)化療較敏感，甚至早期患者僅通過化療可治愈[3]。有研究顯示，全身化療對(duì)晚期NSCLC的總體緩解率為40%～50%[4]。有研究指出，根據(jù)晚期NSCLC患者病情合理選擇化療方案可延長患者生存時(shí)間，并能改善其生活質(zhì)量[5]。培美曲塞是新型NSCIC治療藥物，可提高化療患者免疫功能，且不良反應(yīng)輕微，患者多可耐受，在一定程度上提高了患者生活質(zhì)量[6]。阿法替尼是新近研發(fā)出的第二代高選擇性低分子量ErbB家族抑制劑，能通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移達(dá)到控制腫瘤的目的[7]。但有研究報(bào)道，培美曲塞聯(lián)合阿法替尼治療晚期NSCLC具有一定效果，但仍不令人滿意[8]。現(xiàn)有研究表明，吉西他濱具有較廣的抗癌譜，其治療NSCLC的有效率為18%～28%[9]。故本研究旨在觀察阿法替尼、培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的效果，及對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、生活質(zhì)量的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究藥物過敏或有化療禁忌證，或不能耐受本研究化療方案者；②伴嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器損傷者；③伴其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；④伴精神疾病或家族遺傳病史者；⑤伴腦轉(zhuǎn)移者。

1.2一般資料 選取2017年6月—2018年6月于我院接受治療的不能或不愿手術(shù)的120例晚期NSCLC患者，其中男78例，女42例；年齡48～72(58.22±4.38)歲；病程4～17(10.03±2.23)個(gè)月；病灶直徑：3.1～4.4(3.7±0.5)cm；TNM分期：Ⅲb期82例，Ⅳ期38例；有吸煙史42例；病理類型：腺癌65例，鱗癌55例；病灶部位：左側(cè)52例，右側(cè)68例。120例據(jù)治療方法的不同分為研究組62例和對(duì)照組58例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.3治療方法

1.3.1預(yù)處理:兩組每次化療前30 min予地塞米松5 mg、西咪替丁400 mg靜脈滴注，苯海拉明50 mg肌內(nèi)注射。化療期間常規(guī)予5-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防止吐及營養(yǎng)支持治療。兩組首次化療前1～2周口服葉酸0.4 mg，每天1次，直至化療結(jié)束后3周。

1.3.2化療方案

1.3.2.1對(duì)照組：予培美曲塞聯(lián)合阿法替尼方案化療，培美曲塞(四川匯宇制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20173302)500 mg/m2、d1靜脈滴注，21 d為1個(gè)治療周期；阿法替尼(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字J20170028)40 mg、餐前1 h或餐后3 h口服，每日1次，21 d為1個(gè)治療周期。共行4～6個(gè)周期化療。

1.3.2.2觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用吉西他濱(南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20093403)1000 mg/m2、d1及d8靜脈滴注，21 d為1個(gè)治療周期。共行4～6個(gè)周期化療。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)

妊娠期糖尿?。℅DM）定義為特發(fā)于妊娠階段的糖代謝或糖耐量異常，一般在妊娠結(jié)束后可自行恢復(fù)，但一些GDM患者的糖代謝紊亂會(huì)持續(xù)到妊娠后，且GDM患者或新生兒將來發(fā)生代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常人[1]。在孕期采取合理的干預(yù)手段控制血糖，對(duì)降低GDM患者及其子代將來代謝性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，在GDM孕婦中采取系統(tǒng)性、個(gè)體化的保健干預(yù)措施能夠降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并改善妊娠結(jié)局。該次研究在2017年3月—2018年8月收治的48例GDM孕婦中實(shí)施了系統(tǒng)性、個(gè)體化的孕期保健，旨在尋求一種合理有效的干預(yù)措施，用以改善GDM孕婦的妊娠結(jié)局，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.4.1臨床療效：完全緩解(CR)：患者治療結(jié)束后病灶全部消失，且維持>1個(gè)月；部分緩解(PR)：患者治療結(jié)束后病灶最長徑減小>30%，且維持>1個(gè)月；無變化(SD)：患者治療結(jié)束后病情處于PR與疾病進(jìn)展(PD)之間；PD：患者治療結(jié)束后病灶最長徑增大>20%[6]。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2血清腫瘤標(biāo)志物檢測:兩組治療前后取空腹外周靜脈血3 ml，離心取上清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清癌抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)及神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)水平。

1.4.3免疫功能指標(biāo)：兩組治療前后取空腹外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀檢測外周血CD3+、CD4+及CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.4.4生活質(zhì)量評(píng)分：采用健康狀況調(diào)查簡表(36-itemshort-form， SF-36)評(píng)價(jià)兩組治療前后生活質(zhì)量，得分越高提示患者生存質(zhì)量越佳[11]。

1.4.5兩組化療期間不良反應(yīng)

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療后，研究組DCR為79.03%高于對(duì)照組的60.34%(χ2=4.983，P=0.026)。見表1。

表1 不同化療方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療后，兩組CA125、CEA及NSE水平降低，且研究組降低幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同化療方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3免疫功能指標(biāo)比較 治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低，且研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組治療后，CD8+低于對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同化療方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.4生活質(zhì)量評(píng)分比較 治療后，兩組SF-36各維度評(píng)分均升高，且研究組SF-36各維度評(píng)分升高程度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 不同化療方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療前后生活質(zhì)量評(píng)分比較分)

2.5不良反應(yīng)比較 研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為33.87%略高于對(duì)照組的29.31%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.288，P=0.592)。見表5。

表5 不同化療方案治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，絕大多數(shù)起源于支氣管黏膜上皮，是由吸煙、大氣污染、慢性輻射、職業(yè)接觸等原因引起，早期常難以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致治療延誤，病死率現(xiàn)居所有惡性腫瘤首位[12]。近年隨著環(huán)境污染的加重，肺癌發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重危及患者身體健康[13]。肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和NSCLC，其中80%～85%為NSCLC，由于臨床表現(xiàn)不明顯，NSCLC常在中晚期發(fā)現(xiàn)。晚期NSCLC手術(shù)成功率極低，故化療成為該類患者的首選，化療對(duì)晚期NSCLC的總體緩解率為40%～50%[14-18]。

培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體及葉酸結(jié)合蛋白的運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞，使嘧啶和嘌呤合成障礙，降低葉酸還原酶活性，使癌細(xì)胞停滯于S期，而加快癌細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到抗腫瘤作用；其具有藥物不良反應(yīng)輕微、患者耐受性佳、明顯改善免疫功能及生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)[19]。阿法替尼是高選擇性低分子量的不可逆性ErbB家族抑制劑，其能與ErbB家族成員二聚體共價(jià)結(jié)合并不可逆阻斷其信號(hào)表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，目前廣泛用于NSCLC的一線治療[20]。但有研究顯示，培美曲塞聯(lián)合阿法替尼治療晚期NSCLC雖然有一定的效果，但是仍不令人滿意[8]。吉西他濱具有較廣的抗癌譜，能適用于包括晚期NSCLC、晚期胰腺癌、轉(zhuǎn)移性和局限期乳腺癌在內(nèi)的實(shí)體瘤，且效果較好。吉西他濱為二氟核苷類抗腫瘤藥，其通過抑制核糖核苷酸還原酶影響癌細(xì)胞DNA合成和修復(fù)，而起到殺傷腫瘤的作用[21]。

本結(jié)果顯示：治療后，研究組DCR為79.03%高于對(duì)照組DCR的60.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合化療較培美曲塞聯(lián)合阿法替尼化療更能抑制癌細(xì)胞生長。腫瘤組織可產(chǎn)生大量的腫瘤標(biāo)志物，如CA125、CEA及NSE等，血清腫瘤標(biāo)志物檢測簡單快捷，可迅速有效評(píng)價(jià)腫瘤患者病情及判定其治療效果，對(duì)患者預(yù)后及后續(xù)治療方案的制定具有重要的臨床價(jià)值。本結(jié)果顯示：治療后，兩組CA125、CEA及NSE降低，且研究組降低幅度大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合化療更有利于腫瘤標(biāo)志物的降低。腫瘤患者免疫功能多有不同程度的降低，因此提高患者免疫功能為治療策略中必不可少的內(nèi)容。本結(jié)果顯示：治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+較治療前降低，且研究組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組治療后，CD8+低于對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合化療可有效改善患者免疫功能。SF-36為臨床常用于評(píng)估患者生活質(zhì)量的工具量表之一，其評(píng)價(jià)效能較好。本研究顯示：治療后，兩組SF-36各維度評(píng)分均升高，且研究組SF-36各維度評(píng)分升高程度均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合化療可有效改善患者生活質(zhì)量?；熢跉⑺腊┘?xì)胞的同時(shí)又會(huì)不可避免地殺傷人體正常細(xì)胞，從而導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生。雖然研究組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率為33.87%略高于對(duì)照組的29.31%，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合化療在提高治療效果的同時(shí)，并未增加化療不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性良好。

綜上，晚期NSCLC患者采用阿法替尼、培美曲塞、吉西他濱聯(lián)合化療可有效控制疾病進(jìn)展，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善機(jī)體免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，且并未增加化療不良反應(yīng)，安全性良好。