賓松濤，閔杰青，譚 力，何 娟，熊京軒，鄧東佳，王 繼

原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(primary ciliary dyskinesia， PCD)是纖毛結(jié)構(gòu)缺陷和(或)運(yùn)動(dòng)障礙造成纖毛黏液清除能力降低或喪失的一種疾病，遺傳方式多為常染色體隱性遺傳[1]。PCD屬罕見病，發(fā)病率低(1/40 000～1/22 000)[2-3]。目前我國對(duì)PCD患者的基因研究無大數(shù)據(jù)報(bào)道，檢索共篩選出9篇文獻(xiàn)，共報(bào)道了15例基因變異的PCD中國患者。昆明市兒童醫(yī)院2017年10月—2019年10月收治了10例PCD，其中8例為誤診病例，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 誤診8例中男6例，女2例，男女比例為3∶1；年齡6.4～12.5歲，中位年齡8.3歲。病程5～22個(gè)月，平均病程10個(gè)月。均無先天性心臟病、免疫缺陷等基礎(chǔ)疾病。

1.2臨床表現(xiàn) 8例均有0.5～2年不等的咳嗽、咳膿痰癥狀，6例有長期鼻塞、流膿涕癥狀，2例伴有13、15個(gè)月的喘息史，2例有化膿性中耳炎病史，2例入院時(shí)有發(fā)熱癥狀，熱峰分別為39.1、39.7℃，所有病例無咯血及呼吸困難癥狀。本組高分辨率CT(HRCT)示支氣管擴(kuò)張8例、鼻竇炎6例、右位心2例；支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)示：銅綠假單胞菌2例，肺炎鏈球菌及卡他莫拉菌各1例，陰性4例。

1.3誤診情況 ①3例因>4周的慢性咳嗽、咳痰癥狀，且痰培養(yǎng)陽性，在外院誤診為兒童遷延性細(xì)菌性支氣管炎(protracted bacterial bronchitis, PBB)，誤診時(shí)間6～12個(gè)月。據(jù)痰培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果予有效抗感染治療后病情好轉(zhuǎn)，但不久后又反復(fù)。②3例因>4周的咳嗽、咳痰、鼻竇炎癥狀，且CT檢查示支氣管擴(kuò)張，在外院誤診為彌漫性泛支氣管炎(diffuse panbronchiolitis, DPB)，誤診時(shí)間8～18個(gè)月。經(jīng)3～4個(gè)月小劑量阿奇霉素治療無效。③2例因除咳嗽、咳痰、鼻竇炎癥狀外，還伴有喘息癥狀13～15個(gè)月，在外院誤診為支氣管哮喘，誤診時(shí)間12～13個(gè)月。經(jīng)長期糖皮質(zhì)激素吸入及間斷抗感染治療后，癥狀有所好轉(zhuǎn)，但總體療效不佳。

1.4確診、治療及預(yù)后 本組病例經(jīng)支氣管鏡活檢取出支氣管黏膜送電鏡檢查示：纖毛結(jié)構(gòu)、數(shù)量正常1例；纖毛結(jié)構(gòu)異常7例，其中輪輻、動(dòng)力臂顯示不清、缺失4例(圖1a)，纖毛結(jié)構(gòu)退變、內(nèi)微管顯示不清2例(圖1b)；纖毛排列稀疏、紊亂，纖毛橫斷面呈1～2個(gè)單微管，部分纖毛呈“7+2”結(jié)構(gòu)1例(圖1c)；黏膜脫落、退變，無纖毛結(jié)構(gòu)1例(圖1d)。2例基因檢測示DNAH5基因雜合變異。8例經(jīng)上述檢查后確診為PCD。確診后治療：①體位引流、主動(dòng)呼吸訓(xùn)練；②據(jù)痰培養(yǎng)或肺泡灌洗液培養(yǎng)結(jié)果選用敏感抗菌藥物抗感染治療，若培養(yǎng)陰性則經(jīng)驗(yàn)性選擇阿莫西林克拉維酸鉀抗感染治療；③霧化吸入乙酰半胱氨酸降低痰液黏稠度；④肺功能示氣流受限時(shí)，短期吸入沙丁胺醇。經(jīng)治療后5例咳嗽、咳痰癥狀緩解，肺功能得以改善；3例咳嗽、咳痰癥狀緩解，但肺功能無明顯改善。

2 討論

2.1對(duì)PCD的認(rèn)識(shí) 人體正常的纖毛是運(yùn)動(dòng)纖毛，呈“9+2”結(jié)構(gòu)，即由9對(duì)外周微管+2個(gè)中央微管構(gòu)成，分布于呼吸道上皮、腦室管膜、輸卵管等，其功能障礙導(dǎo)致的疾病即為PCD，表現(xiàn)為內(nèi)臟轉(zhuǎn)位、慢性鼻竇炎、支氣管炎、肺不張、支氣管擴(kuò)張、不孕不育、腦積水等[4-6]。因呼吸道黏膜上皮纖毛清除功能障礙可致反復(fù)呼吸道感染，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳膿痰、咯血、呼吸困難等癥狀[7]。超過50%患者有支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，嚴(yán)重程度與年齡和肺功能相關(guān)[8]，發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張時(shí)需考慮支氣管擴(kuò)張病因，如先天性支氣管擴(kuò)張，麻疹、百日咳、腺病毒、肺炎支原體等感染后，哮喘、異物、腫瘤淋巴結(jié)壓迫等阻塞性因素[9]。目前確診PCD主要依靠纖毛活檢電鏡檢查及基因檢測。電鏡下可觀察纖毛的超微結(jié)構(gòu)，如內(nèi)外動(dòng)力臂異常、放射輻缺失、微管異常等。但有文獻(xiàn)報(bào)道，約30%PCD患者纖毛結(jié)構(gòu)無異常，僅能經(jīng)基因檢測確診[10-11]。纖毛超微結(jié)構(gòu)異常也可出現(xiàn)在急性感染期，其超微結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為纖毛排列紊亂、復(fù)合纖毛、纖毛輪廓皺褶棘突多見，感染控制后6周纖毛結(jié)構(gòu)及功能可恢復(fù)正常[12]。所以纖毛活檢診斷PCD需在有效抗感染治療6周后進(jìn)行，本組正是在有效抗感染治療6周后進(jìn)行纖毛活檢的。因基因檢測價(jià)格昂貴，所以本組僅2例接受并完成基因檢測，所以未能與文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比。目前認(rèn)為33個(gè)基因突變可導(dǎo)致PCD[13]，DNAH5及DNA11為最常見變異基因，本組2例基因檢測結(jié)果均為DNAH5基因雜合變異。治療上，PCD患兒存在慢性呼吸道感染，主要病原體為銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌，與本組病原體基本相似。敏感抗生素、霧化吸入乙酰半胱氨酸及支氣管舒張劑在本病治療中有較好效果。治療后5例咳嗽、咳痰癥狀緩解，肺功能得以改善；3例咳嗽、咳痰癥狀緩解，但肺功能無明顯改善。

2.2鑒別診斷

2.2.1囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)：CF為常染色體隱性遺傳病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、咳痰及肺部感染，鼻竇黏液增多致慢性鼻竇炎[14-15]，是引起歐美白人兒童支氣管擴(kuò)張的主要疾病。汗液氯離子測定及囊性纖維化基因檢查對(duì)本病診斷很有幫助。

2.2.2原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases， PID)：PID因包括肺部在內(nèi)的多器官反復(fù)感染，而使支氣管擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)增加[16-17]。病史、體液免疫因子、淋巴細(xì)胞亞群測定有助于本病診斷，基因檢測可確診[18]。

2.2.3PBB:PBB為呼吸道感染性疾病，表現(xiàn)為>4周的咳嗽、咳痰癥狀且肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性，HRCT可見肺紋理增多、模糊，支氣管壁增厚，大多不伴鼻竇炎。因此病慢性感染也可致纖毛超微結(jié)構(gòu)異常，但感染控制后6周纖毛結(jié)構(gòu)與功能可恢復(fù)正常。PBB患兒是因感染破壞呼吸道上皮所致繼發(fā)改變，經(jīng)抗感染治療可恢復(fù)，而PCD是因纖毛結(jié)構(gòu)和(或)功能先天異常所致，去除感染因素仍不能恢復(fù)正常[19]。故本病診斷可依據(jù)是否有鼻竇炎等伴隨疾病及HRCT、纖毛電鏡、基因檢測等檢查結(jié)果。

2.2.4DPB:DPB是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細(xì)支氣管的氣道彌漫性疾病[20]，病變彌漫性分布并累及呼吸性細(xì)支氣管全層，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰和活動(dòng)后氣促。HRCT檢查可見支氣管擴(kuò)張，長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效。故長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療是否有效及纖毛電鏡檢查、基因檢測結(jié)果可作為鑒別診斷方法。

2.3誤診分析

2.3.1PBB誤診原因：本組誤診為PBB的病例均有>4周的慢性咳嗽，痰培養(yǎng)陽性，經(jīng)抗生素治療有好轉(zhuǎn)且又反復(fù)發(fā)作，基本符合PBB診斷標(biāo)準(zhǔn)[21]。但大多數(shù)PBB不合并鼻竇炎、中耳炎、右位心等疾病。誤診原因：誤診者對(duì)伴鼻竇炎、中耳炎、右位心及反復(fù)發(fā)作的患兒未引起足夠重視，也未仔細(xì)鑒別診斷。防范誤診策略：對(duì)于鼻竇炎、右位心及反復(fù)發(fā)作的患兒，應(yīng)完善胸部HRCT檢查及病原學(xué)、支氣管黏膜活檢及基因檢查。PBB影像學(xué)多表現(xiàn)為肺紋理增多、模糊，PCD影像學(xué)多表現(xiàn)為典型的支氣管擴(kuò)張；病原學(xué)方面，PBB肺泡灌洗液培養(yǎng)病原體大多為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌，未發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌[22]，PCD肺泡灌洗液培養(yǎng)病原體大多為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌，其中銅綠假單胞菌檢出率高達(dá)35%[23]。

2.3.2DPB誤診原因：本組誤診為DPB的病例均有咳嗽、咳痰、鼻竇炎癥狀，胸部HRCT提示有支氣管擴(kuò)張，符合DPB診斷標(biāo)準(zhǔn)。但因接診醫(yī)生對(duì)于右位心及反復(fù)發(fā)作者未行鑒別診斷，故本組誤診3例，其中1例為右位心。防范誤診策略：DPB予長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療有效[24]，當(dāng)無效時(shí)應(yīng)及時(shí)行纖毛活檢、基因檢測。

2.3.3支氣管哮喘誤診原因：本組被誤診為支氣管哮喘2例有反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息癥狀，同時(shí)伴鼻竇炎，肺功能檢查示中度阻塞性通氣功能障礙，血清學(xué)過敏原檢查提示有塵螨、艾草、牛奶等多種過敏物質(zhì)，總IgE升高。兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[25]雖需滿足以上幾條，但還需除外其他原因引起的喘息。誤診者在抗哮喘治療效果不佳時(shí)未行鑒別診斷排除其他疾病引起的喘息。防范誤診策略：每次單獨(dú)使用支氣管舒張劑無效需加用抗菌藥物聯(lián)合治療才有效時(shí)應(yīng)考慮是否誤診，需進(jìn)一步行胸部HRCT、肺泡灌洗液培養(yǎng)、支氣管黏膜活檢、基因檢測等鑒別。