李媛，戚務(wù)芳，李巍

天津市第一中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 （天津 300192）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）屬于多系統(tǒng)性自身免疫疾病，以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜病變?yōu)樘卣?，可?dǎo)致患者出現(xiàn)受累關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動障礙等，該病反復(fù)遷延多年，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，是造成我國人群勞動力喪失和致殘的主要病因之一[1]。來氟米特、甲氨蝶呤是臨床治療RA 患者的常用藥物，雖能改善患者病情，但前者會對人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝臟等組織造成不良影響，后者存在個體差異大、見效慢等不足，進(jìn)而影響治療效果[2]。艾拉莫德是一種具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用的小分子化學(xué)藥物，能緩解RA 患者的癥狀，拮抗關(guān)節(jié)破壞。本研究探討艾拉莫德對RA 患者的骨保護(hù)作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年4月至2020年3月就診于我院的120例RA患者的臨床資料，按治療方式不同分為對照組（58例）和試驗(yàn)組（62例）。對照組男32例，女26例；年齡31～70歲，平均（50.32±2.65）歲；病程9～59個月，平均（43.65±2.42）個月；疾病輕度活動[2.6分<關(guān)節(jié)疾病活動評分系統(tǒng)（disease activity score in 28 joints，DAS28）評分≤5.1分]32例，疾病重度活動（DAS28評分>5.1 分）2 6 例。試 驗(yàn) 組 男3 4 例，女2 8 例；年 齡32～74歲，平均（50.48±2.56）歲；病程10～63個月，平均（43.75±2.39）個月；疾病輕度活動35例，疾病重度活動27例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均自愿簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；年齡≥18歲；入組前3個月未接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究所用藥物過敏或不耐受的患者；合并其他風(fēng)濕病的患者；合并精神病的患者；合并病毒性肝炎、結(jié)核病或其他感染病的患者。

1.2 方法

對照組給予單藥甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020644）口服，初始劑量為10 mg/次，1次/周，第2周開始加量為15 mg/次。

試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上給予艾拉莫德（海南先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110084）口服，25 mg/次，2次/d。

兩組均連續(xù)治療6個月。

1.3 臨床評價

比較兩組血清指標(biāo)、腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、DAS28評分、骨密度及不良反應(yīng)發(fā)生率。（1）采集兩組治療前與治療后6、12 個月的空腹外周靜脈血，離心取上清液，儲存于-80 ℃冰箱備用，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測紅細(xì)胞 沉 降 率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C 反 應(yīng) 蛋白（C reactive protein，CRP）水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測Ⅰ型膠原氨基端前肽（procollagen type ⅠN-terminal propeptid，P ⅠNP）、Ⅰ型膠原C 端肽（crosslinked C-telopeptide of type Ⅰ collagen，CTX-Ⅰ）水平。（2）記錄患者腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，計(jì)算DAS28評分，DAS28=[壓痛關(guān)節(jié)數(shù)×0.56+腫脹關(guān)節(jié)數(shù)×0.28+LN(ESR)×0.7]×1.08+0.16。（3）以雙能X 線骨密度儀測量兩組治療前和治療后6、12個月的腰椎和股骨頸骨密度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 血清指標(biāo)

治療前，兩組血清指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后6、12個月，試驗(yàn)組ESR、CRP、CTX-I水平均低于對照組，P ⅠNP 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組血清指標(biāo)水平比較（）

表1 兩組血清指標(biāo)水平比較（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與同組治療后6 個月比較，bP<0.05；ESR 為紅細(xì)胞沉降率，CRP 為C 反應(yīng)蛋白，P ⅠNP 為Ⅰ型膠原氨基端前肽，CTX-Ⅰ為Ⅰ型膠原C 端肽

組別 例數(shù)ESR（mm/h） CRP（mg/L）治療前 治療后6 個月12 個月 治療前 治療后6 個月治療后12 個月對照組 58 74.86±12.65 53.69±11.08a 36.39±9.15ab 68.55±26.95 39.56±11.45a 19.40±4.21ab試驗(yàn)組 62 74.80±13.01 34.62±11.59a 21.45±6.10ab 69.01±27.12 17.65±4.98a 12.68±4.05ab t 0.026 9.200 10.587 0.093 13.745 8.911 P 0.980 0.000 0.000 0.926 0.000 0.000治療后組別 例數(shù)P ⅠNP（ng/ml） CTX-Ⅰ（pg/ml）治療前 治療后6 個月治療后12 個月對照組 58 29.31±5.29 34.65±5.94a 38.47±6.85ab 0.94±0.24 0.76±0.17a 0.46±0.13ab試驗(yàn)組 62 30.01±5.14 39.54±6.24a 44.26±8.49ab 0.98±0.21 0.49±0.15a 0.31±0.12ab t 0.735 4.391 4.094 0.973 9.239 6.573 P 0.464 0.000 0.000 0.332 0.000 0.000 12 個月 治療前 治療后6 個月治療后

2.2 腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、DAS28評分

治療前，兩組腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、DAS28評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后6、12個月，試驗(yàn)組腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、DAS28評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、DAS28評分比較（）

表2 兩組腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、DAS28評分比較（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與同組治療后6個月比較，bP<0.05；DAS28為關(guān)節(jié)疾病活動評分系統(tǒng)

腫脹關(guān)節(jié)數(shù)（個）治療前 治療后6 個月 治療后12 個月對照組 58 9.20±3.32 5.62±1.68a 2.07±0.32ab試驗(yàn)組 62 9.54±3.19 3.41±1.09a 1.24±0.20ab t 0.572 8.603 17.156 P 0.568 0.000 0.000組別 例數(shù)組別 例數(shù)壓痛關(guān)節(jié)數(shù)（個）治療前 治療后6 個月 治療后12 個月對照組 58 10.36±2.21 6.42±1.85a 3.90±0.74ab試驗(yàn)組 62 10.28±2.17 4.01±1.21a 2.47±0.35ab t 0.200 8.498 13.672 P 0.842 0.000 0.000組別 例數(shù)DAS28（分）治療前 治療后6 個月 治療后12 個月對照組 58 4.91±0.16 3.92±0.27a 2.69±0.31ab試驗(yàn)組 62 4.89±0.14 2.58±0.20a 2.14±0.26ab t 0.730 31.028 10.555 P 0.467 0.000 0.000

2.3 骨密度

治療前，兩組腰椎、股骨頸骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后6、12個月，試驗(yàn)組腰椎、股骨頸骨密度均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.4 不良反應(yīng)

對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.90%（4/58），其中皮疹1例，惡心3例；試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.90%（8/62），其中惡心2例，食欲減退1例、轉(zhuǎn)氨酶升高3例，白細(xì)胞減低2例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.201，P=0.273）。

表3 兩組骨密度比較（g/cm2，）

表3 兩組骨密度比較（g/cm2，）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與同組治療后6 個月比較，bP<0.05

組別 例數(shù)腰椎 股骨頸治療前 治療后6 個月治療后12 個月對照組 58 0.48±0.04 0.57±0.03a 0.65±0.06ab 0.43±0.06 0.56±0.07a 0.64±0.09ab試驗(yàn)組 62 0.47±0.07 0.71±0.06a 0.80±0.09ab 0.44±0.08 0.65±0.10a 0.78±0.08ab t 0.952 15.995 10.666 0.771 5.675 9.019 P 0.343 0.000 0.000 0.443 0.000 0.000 12 個月 治療前 治療后6 個月治療后

3 討論

RA 的發(fā)病機(jī)制為免疫紊亂導(dǎo)致滑膜炎及侵襲性新生血管翳形成，是造成關(guān)節(jié)破壞、畸形和功能障礙的重要病理基礎(chǔ)，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨變性和降解，從而引起骨質(zhì)侵蝕和破壞。RA 的發(fā)生與滑膜血管中多種免疫細(xì)胞免疫功能失調(diào)關(guān)系密切，且血管中T、B 淋巴細(xì)胞大量增殖并浸潤滑膜，可誘發(fā)滑膜炎，刺激巨噬細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等細(xì)胞炎癥介質(zhì)和T、B 淋巴細(xì)胞的增生[4]。炎癥介質(zhì)可提高破骨細(xì)胞和滑膜組織的纖維樣細(xì)胞的活性，增強(qiáng)骨吸收，誘發(fā)骨質(zhì)疏松、局部骨破壞等癥狀。來氟米特、甲氨蝶呤是國內(nèi)外公認(rèn)治療RA 患者的有效藥物，療效較好。其中，來氟米特屬于抗增殖活性異唑類免疫抑制劑，可拮抗二氫乳清酸脫氧酶活性，抑制活化淋巴結(jié)細(xì)胞嘧啶合成，控制炎癥反應(yīng)遞質(zhì)，減輕骨吸收現(xiàn)象，延緩病情發(fā)展，但其會影響血液系統(tǒng)、肝臟等組織，不利于病情恢復(fù)[5]。甲氨蝶呤可經(jīng)拮抗二氫葉酸還原酶，對四氫葉酸活化形成抑制作用，抑制細(xì)胞DNA 的合成，干擾細(xì)胞增殖活動，阻礙T 淋巴細(xì)胞增生并使其凋亡，減少細(xì)胞炎癥介質(zhì)；該藥可抑制細(xì)胞內(nèi)多巴胺合成，促使腺苷釋放，對白細(xì)胞趨向運(yùn)動形成抑制，發(fā)揮抗炎作用，緩解疼痛；此外，該藥可降低纖維樣細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活性，抑制骨吸收，緩解患者病情[6]；但該藥起效慢，活動期RA患者接受小劑量的甲氨蝶呤治療，難以有效控制癥狀，需加大藥物劑量，但會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者依從性較差。

骨破壞是RA 引起功能障礙的主要因素，其典型病例特征為骨侵蝕，主要原因?yàn)槠乒羌訌?qiáng)和成骨受抑制。RA 炎癥部位骨質(zhì)礦化基質(zhì)能力下降，會直接影響成骨細(xì)胞的功能，無法及時實(shí)施骨重建，是造成RA 致殘與反復(fù)發(fā)作的主要病理因素。CTX-Ⅰ和P ⅠNP 是廣泛應(yīng)用的骨代謝標(biāo)志物，前者為骨破壞的敏感和特異標(biāo)志物，后者為骨形成標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，治療后6、12個月試驗(yàn)組ESR、CRP、CTX-Ⅰ水平、腫脹和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、DAS28評分均低于對照組，P ⅠNP 和腰椎、股骨頸骨密度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。這一結(jié)果提示，艾拉莫德治療RA 患者能夠增強(qiáng)療效，增強(qiáng)骨保護(hù)作用。艾拉莫德作為新型抗風(fēng)濕藥物，能抑制炎癥介質(zhì)的分泌，拮抗免疫應(yīng)答；抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，拮抗滑膜成纖維細(xì)胞增殖，發(fā)揮抑制滑膜炎癥反應(yīng)的作用，進(jìn)而減少骨破壞[7]；艾拉莫德可拮抗核因子-κB （nuclear factor-κB，NF-κB）的激活，但不會阻斷其抑制劑α，發(fā)揮抑制骨破壞、促進(jìn)骨形成的作用；還能抑制B 淋巴細(xì)胞的增殖和破骨細(xì)胞、單核細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨合成代謝，抑制骨吸收。在安全性方面，艾拉莫德的常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等，但在藥物減量或停藥后，多數(shù)不良反應(yīng)可緩解或消失，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性較高，患者耐受較好。

綜上所述，艾拉莫德治療RA 患者能有效控制疾病活動度，抑制骨代謝，改善骨密度，利于促進(jìn)骨形成，改善患者病情，且安全性較高。