林雪梅 綜述 王瓊 審校

1983年，Steeper等［1］報(bào)道9例發(fā)生在育齡期婦女骨盆和會(huì)陰的腫瘤，首次詳細(xì)描述了此腫瘤的病理學(xué)特點(diǎn)，并將其命名為侵襲性血管黏液瘤（aggressive angiomyxoma，AA）。“侵襲性”是指這類腫瘤富于血管、具有局部浸潤和局部復(fù)發(fā)的生物學(xué)行為特點(diǎn)。2003年第3版和2013年第4版世界衛(wèi)生組織（WHO）腫瘤分類最終將這類腫瘤納入骨和軟組織腫瘤類別，并將其劃分為分化不確定的腫瘤［2］。

1 AA的流行病學(xué)及臨床特征

AA較為少見，截至目前，暫無具體的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率，現(xiàn)有報(bào)道均為病例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。在已有的超過350 例［3］病案報(bào)道中，發(fā)病人群以女性居多，最小者9個(gè)月［4］，最大者82歲［5］，年齡段主要集中在生育期［6-7］。此外，老年男性也可發(fā)生，男女比約為1∶6.6［8］。女性好發(fā)部位為盆腔、陰道、臀部及外陰；男性則主要累及泌尿生殖道，特別是陰囊和腹股溝區(qū)［9］。患者臨床表現(xiàn)各異，但均無特異性。多數(shù)患者可在下腹部及會(huì)陰區(qū)觸及或發(fā)現(xiàn)緩慢生長的腫塊；隨著腫瘤逐漸增大，可出現(xiàn)各種與腫瘤相關(guān)的壓迫癥狀，如腹部隆起［10］、臀部腫脹［11］、性交困難［12-13］、尿頻、尿急、夜尿［14］、陰囊腫脹［11］、類似陰囊積液［15］等。由于上述癥狀不具有特異性，甚至部分患者無癥狀，因此臨床上容易誤診，誤診率可達(dá)82%［16-17］。

2 AA的臨床輔助檢查手段及特點(diǎn)

AA 患者常規(guī)進(jìn)行超聲、（增強(qiáng)）CT、（增強(qiáng)）MRI檢查。超聲檢查往往表現(xiàn)為表淺、低回聲和邊界清楚的軟組織實(shí)性腫塊［18］。T1加權(quán)MRI顯示腫塊密度與肌肉密度相當(dāng)，T2加權(quán)顯示腫塊密度增強(qiáng)；靜脈注射釓造影劑后，腫塊密度呈強(qiáng)烈的增強(qiáng)；在T1 或T2加權(quán)MRI圖像上可觀察到特征性的漩渦狀和（或）層狀內(nèi)部結(jié)構(gòu)［19-20］。CT 則可觀察到邊界清楚、質(zhì)地均勻的低密度腫塊；靜脈造影后，增強(qiáng)CT掃描可見漩渦狀結(jié)構(gòu)的低衰減或等衰減性腫塊［19］，見圖1。

3 AA的病理學(xué)特點(diǎn)

3.1 大體檢查

腫塊表面光滑，呈分葉狀或指狀突起，帶部分包膜或無包膜，顏色可呈灰白、粉紅、棕黃或灰褐色，有時(shí)與周圍的纖維脂肪組織黏連緊密。腫塊體積大小不一，直徑范圍1～60 cm。切面呈膠凍狀或呈灰藍(lán)色均勻質(zhì)地的黏液樣外觀，質(zhì)軟，也可質(zhì)韌如纖維組織。有時(shí)可出現(xiàn)出血、纖維化等繼發(fā)性改變［1，3，10］。

3.2 顯微鏡檢查

1）腫瘤細(xì)胞排列稀疏，瘤細(xì)胞呈紡錘樣或星芒狀，胞漿少，邊界不清，核呈橢圓形，核內(nèi)染色質(zhì)密集深染，偶見中位小核仁；2）瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，無明顯異型性，核分裂像罕見；3）腫瘤背景中散在分布管徑不一、無吻合、無分支的血管，血管形態(tài)表現(xiàn)多樣（毛細(xì)血管、薄壁小靜脈、較大的厚壁脈管均可見）；4）最具特征性的改變是厚壁血管中“厚壁”的兩種體現(xiàn)：由平滑肌細(xì)胞圍繞血管壁而形成的厚壁肌性動(dòng)脈和由嗜酸性紅染的膠原纖維圍繞血管壁而形成的“厚壁”形態(tài)的血管；5）間質(zhì)內(nèi)可有紅細(xì)胞外滲；6）基質(zhì)為黏液樣基質(zhì)；7）腫瘤邊緣浸潤周圍成熟纖維脂肪組織；8）在腫瘤內(nèi)，可見殘存的、成熟的神經(jīng)束［1，3，10］。見圖2。

3.3 免疫表型

通常波形蛋白（vimentin）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、高遷移率蛋白（HMGI-C）陽性；結(jié)蛋白（desmin）可以陽性，也可以陰性；平滑肌動(dòng)蛋白（SMA）偶爾散在陽性；Ki-67增值指數(shù)低，見圖2。

圖1 AA的影像學(xué)表現(xiàn)

圖2 AA的H&E特點(diǎn)和免疫組織化學(xué)特征

3.4 AA的組織學(xué)起源

關(guān)于AA 的組織學(xué)起源，一直均無明確的結(jié)論。與AA 相似的病例報(bào)道最早可追溯至1905年［21］。在2006年以前，有關(guān)腫瘤細(xì)胞的起源，學(xué)者們一直傾向于肌成纖維細(xì)胞或成纖維細(xì)胞。1983年，Steeper等［1］采用電子顯微鏡觀察到AA 的紡錘樣腫瘤細(xì)胞中存在細(xì)胞膜下胞飲小泡和肌動(dòng)蛋白細(xì)肌絲，從而確定AA 的紡錘樣腫瘤細(xì)胞具有肌成纖維細(xì)胞的分化特點(diǎn)。1991年，基于Sappino 等［22］的觀點(diǎn)（肌成纖維細(xì)胞是一種參與創(chuàng)傷愈合、具有細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的、變異型成纖維細(xì)胞），Smith等［6］則認(rèn)為腫瘤細(xì)胞起源可能是肌成纖維細(xì)胞，也有可能是成纖維細(xì)胞。2003年，Behranwala 等［23］報(bào)道稱腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)類似成纖維細(xì)胞而非肌成纖維細(xì)胞，同時(shí)瘤細(xì)胞表達(dá)vimentin、弱表達(dá)desmin，不表達(dá)肌球蛋白（myosin），從而認(rèn)為腫瘤細(xì)胞是起源于成纖維細(xì)胞而非肌成纖維細(xì)胞。2006年，Alameda等［24］采用免疫組織化學(xué)和電子顯微鏡技術(shù)觀察比較發(fā)生在會(huì)陰部的3種腫瘤（血管黏液瘤、AA 和血管肌纖維母細(xì)胞瘤），認(rèn)為AA 起源于血管周的原始多能干細(xì)胞。

4 AA的發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞遺傳學(xué)

目前，細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究均表明，AA的發(fā)生涉及基因水平的多步驟改變［25-27］，腫瘤細(xì)胞發(fā)生了8 號(hào)和12 號(hào)染色體異位，異常表達(dá)HMGI-C。DNA結(jié)構(gòu)性轉(zhuǎn)錄因子HMGI-C，作為高遷移率族蛋白家族成員之一，在正常轉(zhuǎn)錄中具有重要的調(diào)節(jié)功能［28-29］。正常情況下，HMGI-C 僅表達(dá)于胚胎組織，而不表達(dá)于成人組織［30］。Nucci等［27］采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，AA細(xì)胞核表達(dá)HMGI-C；有研究提議將HMGI-C 基因檢測用于AA 微小殘留病灶的診斷［26-27］。HMGI-C 基因位于12 號(hào)染色體q13-15 片段，而CDK4和MDM2基因位于12q13-15的上下游兩端［31］?；诖耍瑅an Roggen 等［25］檢測11例AA 腫瘤細(xì)胞的CDK4和MDM2表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全部病例瘤細(xì)胞核均表達(dá)CDK4，1 例瘤細(xì)胞表達(dá)MDM2。同時(shí)分析認(rèn)為細(xì)胞周期蛋白cyclin D 結(jié)合并激活CDK4，從而促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展；MDM2通過抑制野生型P53的活性，潛在促進(jìn)MDM2擴(kuò)增的同時(shí)也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞不受調(diào)控的增殖。

5 AA的治療方式

5.1 外科手術(shù)切除

目前，外科手術(shù)切除為AA 的主要治療方式，包括傳統(tǒng)的外科腫塊切除術(shù)、腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)和機(jī)器人輔助手術(shù)［32-33］。由于AA的局部浸潤和局部高復(fù)發(fā)特點(diǎn)，外科醫(yī)生為了減少腫瘤的復(fù)發(fā)而采取腫塊擴(kuò)大切除，達(dá)到R0 手術(shù)切緣的目標(biāo)。但由于腫瘤本身的結(jié)構(gòu)和外觀與周圍正常組織相似，從而使得腫塊擴(kuò)大切除存在一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和難度。Chan 等［8］報(bào)道5例AA，為求達(dá)到R0手術(shù)切緣，有2例就出現(xiàn)了嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥：1例手術(shù)進(jìn)行了右輸尿管分離和再植入，患者失血量達(dá)4 000 mL；另1例則損傷了膀胱，同時(shí)患者失血量達(dá)5 000 mL。學(xué)者們［8，34-37］研究了R0和R1 不同手術(shù)切緣對(duì)預(yù)后的影響，結(jié)果證實(shí)患者術(shù)后腫塊局部復(fù)發(fā)率與手術(shù)切緣的類型（R0/R1）無關(guān)。因此，目前手術(shù)方式的選擇原則為存在根治術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)或需要保留生育能力的情況下，可以選擇不完全切除，非必要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃［14］，術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行長期密切隨訪，確保及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫塊復(fù)發(fā)并及時(shí)切除［37］。

5.2 激素治療

可使用他莫昔芬、雷洛昔芬或促性腺激素釋放激素。由于腫瘤細(xì)胞表達(dá)ER、PR，于是對(duì)患者嘗試進(jìn)行激素治療。激素治療可以有效縮小腫瘤體積，使得腫瘤體積較大者可行根治術(shù)切除［38］；有效防止腫瘤復(fù)發(fā)［39］；用于術(shù)后殘存腫瘤的治療。但長期使用激素后，患者可出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)（更年期癥狀、骨質(zhì)疏松）［40］。此外，可造成腫瘤細(xì)胞耐藥，或停止使用激素后，腫瘤可能復(fù)發(fā)［12］。綜上所述，使用激素治療有利有弊。有研究提出最佳的激素治療時(shí)間，但激素最佳使用時(shí)間未定論［41］。另外，有研究提出，對(duì)于無生育要求的中年患者可采取雙側(cè)卵巢預(yù)防性切除［12］，但治療效果仍需進(jìn)一步研究［34，41］。

5.3 其他治療方式

對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、腫瘤位置特殊、瘤體較大者還可采用動(dòng)脈栓塞法［14］。由于腫瘤生長緩慢、瘤細(xì)胞生長指數(shù)低、核分裂像罕見、形態(tài)溫和，因此化療作用有限［23］。而對(duì)于放療，僅少數(shù)病例報(bào)道術(shù)中或術(shù)后采用放療，可有效減少腫瘤的復(fù)發(fā)［42］。目前，對(duì)于放療的選擇原則是將其用于對(duì)激素治療和動(dòng)脈栓塞治療無反應(yīng)的患者。

6 結(jié)語

AA 命名中的“侵襲性”體現(xiàn)了腫瘤局部浸潤、局部復(fù)發(fā)的特性。其3年術(shù)后復(fù)發(fā)率為71%，5年復(fù)發(fā)率為85%，7年復(fù)發(fā)率達(dá)94%［8］。在所有的文獻(xiàn)報(bào)道中，僅2例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（均為肺轉(zhuǎn)移）［43-44］。因此，AA 患者術(shù)后需要長期密切隨訪。在臨床輔助檢查手段中，首選MRI［45］。利用彌散加權(quán)成像磁共振（DW-MRI）和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振（DCE-MRI）作為隨訪復(fù)查手段［18］，敏感性更佳。