陳情 李越 顏若難

肺癌的發(fā)病率和死亡率在全球范圍內(nèi)均居首位，是中國人群中最常見的腫瘤［1］。由于早期缺乏特異性表現(xiàn)，多數(shù)患者在診斷時已屬晚期，失去了手術(shù)切除的機(jī)會，放射治療是該部分患者的重要治療手段之一。隨著放療技術(shù)發(fā)展，調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）在肺癌治療中獲得廣泛應(yīng)用，IMRT 較常規(guī)放療相比可降低臨近正常器官或組織的劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生［2］。但因肺癌解剖部位的特殊性，放療時心臟仍不可避免受到照射，導(dǎo)致患者心臟出現(xiàn)放射性損傷。近年來，隨著患者的生存期逐漸延長，放射治療誘發(fā)的心臟疾病越來越多，放射性心臟損傷（radiation-induced heart disease，RIHD）已成為胸部腫瘤患者放療后重要的非癌癥死亡原因之一［3］。臨床工作中，RIHD 的診斷常用的檢查包括：心肌酶及心肌肌鈣蛋白等血液學(xué)檢查，超聲心動圖、X 線、CT、MRI 等影像學(xué)檢查，以及心電圖等。

目前，有關(guān)RIHD檢查方法的研究多數(shù)未考慮異常結(jié)果與時間的關(guān)系［4］，部分缺乏對某一特定腫瘤的詳細(xì)分析［5］。基于此，本研究納入肺癌IMRT患者，選取心電圖、心肌酶及B 型利鈉肽等可重復(fù)性強(qiáng)、操作簡單、費(fèi)用低廉的檢查手段，探討IMRT 對肺癌患者心電圖、心肌酶譜及B 型利鈉肽的影響，分析可能引起上述檢查異常的影響因素，以期早期發(fā)現(xiàn)RIHD，及時對具有危險因素的患者進(jìn)行臨床干預(yù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2013年6月至2015年6月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受治療的203例肺癌患者臨床資料，所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為原發(fā)性肺癌，按照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2017年第8版肺癌TNM分期重新進(jìn)行臨床分期；其中男性155 例，女性48 例，年齡24～86歲，中位年齡59歲，平均年齡（58.23±0.62）歲；臨床分期：Ⅰ～Ⅱ期26例，Ⅲ～Ⅳ期177例；病理分型：小細(xì)胞肺癌100 例，鱗癌47 例，腺癌45 例，其他11 例；腫瘤位置：左肺癌80例，右肺癌123例；腫瘤大體分型：中央型132 例，周圍型71 例；治療方式：同步放化療62 例，序貫放化療137 例，單純放療4 例；放療總劑量：＜55 Gy 患者104 例，≥55 Gy 患者99 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理學(xué)診斷明確為肺癌；2）完成胸部IMRT。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并第二腫瘤患者；2）合并嚴(yán)重心臟、肝臟等內(nèi)科疾病患者；3）臨床資料不全患者；4）合并精神類疾病患者。

1.2 方法

根據(jù)患者不同病理類型和臨床分期分別采用單純放療、序貫化療或同步放化療。

1.2.1 單純放療 所有患者均行胸部CT平掃加增強(qiáng)掃描檢查，采用Pinnacle 38.0 m治療計劃系統(tǒng)，按照國際輻射單位與測量委員會（ICRU）第50號和第62號報告規(guī)定在每例患者的定位CT圖像上進(jìn)行放療靶區(qū)勾畫。腫瘤靶區(qū)（grosstarget volume，GTV）包括肺部病灶和縱隔腫大淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）在GTV基礎(chǔ)上外放0.5 cm，并包括誘導(dǎo)化療前影像學(xué)證實(shí)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)所在的整個淋巴引流區(qū)，計劃靶區(qū)（planning targetvolume，PTV）在CTV 基礎(chǔ)上向各方向均勻外擴(kuò)0.5 cm。處方劑量為45～60 Gy/25～30 f，單次劑量為1.8～2.1 Gy。

1.2.2 序貫放化療 首先對患者進(jìn)行化療，化療方案根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的化療標(biāo)準(zhǔn)方案，小細(xì)胞肺癌化療方案為依托泊苷聯(lián)合順鉑或卡鉑，化療周期為2～6 個周期（中位數(shù)為4 個周期）；非小細(xì)胞肺癌化療方案包括培美曲塞（36.8%）、紫杉醇（54.2%）或吉西他濱（9%）聯(lián)合順鉑或卡鉑，化療周期為2～6個周期（中位數(shù)為4個周期）。其他類型肺癌化療方案為紫杉醇聯(lián)合卡鉑?；熃Y(jié)束后進(jìn)行IMRT治療，放療同單純放療治療方案。

1.2.3 同步放化療 患者行放射治療的同時給予化療治療，化療方案同上，化療時間間隔為3～4周。

1.2.4 心電圖檢查 203 例患者于放療前、放療后1個月、2個月及3個月行心電圖檢查，檢查前要求患者靜息10 min以上，平臥位，全身放松，平靜呼吸，并囑患者檢查過程中勿講話或變動體位。同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄儀購自馬奎特公司。心電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《臨床心電圖學(xué)》第6版。統(tǒng)計心電圖異常包括：竇性心律失常（竇性心動過速、竇性心動過緩）、偶發(fā)和頻發(fā)房（室）性心律失常（包括房性早搏、室性早搏）、ST-T 段改變（包括ST 段壓低超過0.05 mV、T 波低平或倒置）和傳導(dǎo)阻滯（包括房室傳導(dǎo)阻滯和室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯）。

1.2.5 心肌功能檢查 203例患者于放療前、放療后1 個月、2 個月及3 個月行心肌酶譜、B 型利鈉肽檢測。心肌酶各項(xiàng)指標(biāo)的正常參考值為：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）：15～40 U/L、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）：0～248 U/L、肌酸激酶（creatine kinase，CK）：0～171 U/L、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）：0.6～6.3 μg/L。B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）正常參考值為：0～125 U/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；計量資料采用±s，多組間比較采用單因素方差分析；采用Logistic回歸分析對臨床資料進(jìn)行單因素分析及多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者IMRT前后心電圖異常情況比較

203 例肺癌患者行IMRT 后，106 例（52.2%）出現(xiàn)心電圖異常，多數(shù)發(fā)生在放療結(jié)束后1個月，其中STT改變59例（29.1%），竇性心動失常27例（13.3%），偶發(fā)房性早搏7 例（3.4%），偶發(fā)室性早搏6 例（2.9%），傳導(dǎo)阻滯7例（3.4%），見表1。放療后ST-T改變的發(fā)生率顯著高于治療前，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=46.88，P＜0.001），偶發(fā)房性早搏、偶發(fā)室性早搏、傳導(dǎo)阻滯肺癌患者的心電圖改變不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 肺癌患者IMRT 前后心肌酶譜和B 型利鈉肽異常情況比較

203例肺癌患者行IMRT后，81例（39.9%）出現(xiàn)心肌酶譜異常，AST 升高者28 例（34.6%），放療前（31.63±17.31）U/L，放療后1個月（39.45±17.80）U/L，2個月（46.78±19.06）U/L，3 個月（30.52±16.78）U/L，放療后AST 較放療前有輕度升高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.49，P=0.92）。LDH 水平升高者36 例（44.4%），放療前（271.21±44.74）U/L，放療后1 個月（279.31±59.36）U/L，2 個月（277.36±41.38）U/L，3個月（276.23±39.11）U/L，放療后LDH水平未見明顯變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.84，P=0.78）。CK升高者4例（4.9%），放療前（70.47±19.58）U/L，放療后1 個月（83.29±23.14）U/L，2 個月（92.40±41.17）U/L，3 個月（78.57±32.33）U/L，放療后CK 較放療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=1.67，P=0.034）。CK-MB升高者13例（16.2%），放療前（0.47±0.08）μg/L，放療后1 個月（0.53±0.12）μg/L，2 個月（0.68±0.17）μg/L，3 個月（0.49±0.05）μg/L，放療后CK-MB較放療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=1.92，P=0.045，表2）。

203 例肺癌患者行IMRT 后，BNP 升高者10 例（4.9%），放療前為（62.29±10.19）U/L，放療后1 個月（75.36±10.19）U/L，2 個月（93.80±13.31）U/L，3 個月（83.46±12.12）U/L，放療后BNP 明顯升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.51，P=0.012，表2）。

2.3 肺癌患者IMRT前后心電圖、心肌酶譜及B型利鈉肽異常情況與臨床資料的單因素分析

單因素分析顯示性別、年齡、腫瘤大體分型、治療方式、放療總劑量是肺癌患者行IMRT后心電圖改變的影響因素（P＜0.05）；治療方式和放療總劑量是影響肺癌患者心肌酶譜及B型利鈉肽的影響因素（P＜0.05，表3）。

2.4 肺癌患者IMRT前后心電圖、心肌酶譜及B型利鈉肽異常情況與臨床資料的多因素分析

將上述單因素分析中存在統(tǒng)計學(xué)意義的臨床資料（性別、年齡、腫瘤大體分型、治療方式、放療總劑量）進(jìn)行Logistic多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤大體分型、治療方式和放療總劑量是影響IMRT后心電圖改變的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）；放療總劑量是影響肺癌患者心肌酶譜及B型利鈉肽異常的獨(dú)立危險因素（P＜0.05，表4）。

表1 放療前、放療后1個月、2個月及3個月患者心電圖異常情況比較 例（%）

表2 放療前、放療后1個月、2個月及3個月患者心肌酶譜和B型利鈉肽異常情況比較

表3 放療后心電圖、心肌酶譜及BNP異常情況與臨床資料的單因素分析

表4 放療后心電圖、心肌酶譜及BNP異常情況與臨床資料的多因素分析

3 討論

放射治療是肺癌綜合治療的重要手段之一，然而由于心臟位于縱隔中，周圍臨近肺組織，在放療過程中，心臟不可避免會受到射線的影響。RIHD 是胸部放療患者中嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，包括放射性心包損傷、放射性心肌炎、放射性心內(nèi)膜炎、放射性心臟瓣膜損傷和放射性冠狀動脈缺血性病變等［6-8］。引起RIHD 的生物學(xué)機(jī)制包括氧化應(yīng)激、DNA 損傷、端粒侵蝕、內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及凝血酶激活等［9-11］。

心電圖是心臟疾病診斷和治療中最常用的檢查，可早期發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)系統(tǒng)異常以及心肌缺血、心肌梗死部位，心電圖亦是早期發(fā)現(xiàn)RIHD 的檢查方法，敏感性較高。既往研究顯示，放療后心電圖異常發(fā)生率高達(dá)28.7%～61.5%，異常類型主要包括竇性心動過速、ST-T 改變、QRS 波電壓下降、傳導(dǎo)阻滯和低電壓等［12-13］。本研究結(jié)果提示肺癌IMRT后心電圖異常發(fā)生率為52.1%，異常類型主要表現(xiàn)為ST-T改變，與既往研究結(jié)果一致。近年來，關(guān)于肺癌IMRT心電圖改變及影響因素的研究逐漸增多，但多數(shù)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計階段未考慮心電圖改變與時間的關(guān)系［4，14］，結(jié)果未闡明放療后心電圖發(fā)生改變的確切時間；也有部分研究納入多種類型的胸部腫瘤［5］，但結(jié)果僅對胸部放療后心電圖改變進(jìn)行籠統(tǒng)描述，缺乏對特定腫瘤類型的詳細(xì)分析。因此，本研究僅納入肺癌患者，記錄心電圖出現(xiàn)異常改變的時間，結(jié)果顯示肺癌IMRT后心電圖異常多發(fā)生在放療后1個月，且隨著時間延長至放療后3 個月，部分患者的心電圖ST-T 改變可恢復(fù)，提示放療后心電圖出現(xiàn)ST-T 改變患者的放射性心臟損傷程度較輕，多為一過性。而對于放療后心電圖出現(xiàn)偶發(fā)和頻發(fā)房（室）性早搏以及傳導(dǎo)阻滯的患者，放療結(jié)束3 個月后仍難以恢復(fù)，提示可能存在持續(xù)的放射性心臟損傷，需引起臨床醫(yī)生的高度關(guān)注。

心肌酶譜包括AST、LDH、CK、CK-MB等，是心肌組織中各種酶的總稱，主要分布在心肌細(xì)胞中，當(dāng)心肌出現(xiàn)損傷或細(xì)胞膜通透性異常時，心肌酶釋放入血導(dǎo)致其濃度升高。BNP 是由心室或內(nèi)皮細(xì)胞分泌的激素，與左心室功能密切相關(guān)，當(dāng)心臟容量負(fù)荷過高時，左心室室壁壓力增加，BNP 可進(jìn)一步升高。蔣桂芳等［15］研究顯示，肺癌放療后心肌酶譜異常率高于放療前，且異常程度與心肌照射劑量和照射部位有關(guān)，但未對某一具體酶進(jìn)行深入探索。員建中等［16］對56 例食管癌接受三維適形放療（3D-CRT）進(jìn)行動態(tài)心肌酶譜檢測，比較心肌酶在放療劑量達(dá)40 Gy、60 Gy 時心肌酶譜的變化，研究結(jié)果提示心肌酶譜在放療前后差異不明顯，證實(shí)3D-CRT不會造成心肌損傷，然而研究納入病例數(shù)相對較少。本研究通過對203 例肺癌IMRT 后心肌酶譜變化進(jìn)行分析，結(jié)果得出放療后心肌酶異常升高明顯，大多發(fā)生于在療后2 個月，心肌酶譜中CK、CK-MB 在放療前后的變化差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可作為評估心臟損傷的參考指標(biāo)。關(guān)于BNP 作為評估RIHD 指標(biāo)的研究報道相較于心肌酶更為少見，其評價RIHD的價值并未明確，本研究比較203例患者在放療前后的BNP 水平，結(jié)果表明放療后BNP 水平明顯升高（P＜0.05），提示其在RIHD的診斷中具有一定的參考意義。

本研究對放療結(jié)束后可能引起心電圖、心肌酶譜及BNP 異常情況的臨床資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示腫瘤大體分型、治療方式及放療總劑量是影響心電圖異常的獨(dú)立危險因素，而放療總劑量是影響心肌酶譜及BNP的獨(dú)立危險因素。由此可見放療總劑量在心臟損傷的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，放療總劑量增加，心臟平均受照射劑量隨之增加，心臟受損的概率增加。陳偲曄等［17］和Atkins 等［18］相繼證實(shí)了心臟受照射劑量與心臟損傷密切相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究［17］納入103例左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)后的患者，分別在放療前后定期進(jìn)行心臟隨訪和相關(guān)心臟檢查，結(jié)果提示心臟平均受照射劑量＞4 Gy 的患者亞臨床心臟事件發(fā)生率明顯升高。Atkins 等［18］提出心臟受照射劑量是主要不良心臟事件和全因死亡率的預(yù)測因子。上述研究與本研究均提示臨床醫(yī)生需合理安排放療計劃，調(diào)整放療劑量，限制心臟受照射劑量。

由于本研究為回顧性研究，病理類型多樣，化療方案及周期不統(tǒng)一，因此研究結(jié)果存在偏倚。未來亟需擴(kuò)大樣本量，納入更多能反應(yīng)心臟損傷的檢查項(xiàng)目進(jìn)行研究驗(yàn)證，從而獲得較為全面的結(jié)論。綜上所述，肺癌IMRT 可導(dǎo)致心電圖、CK、CK-MB 及BNP異常，其異常程度與放療總劑量密切相關(guān)。臨床上對于放療總劑量≥55 Gy 的患者，應(yīng)及時告知發(fā)生心臟毒性的可能性，在治療期間及治療結(jié)束后定期監(jiān)測心臟功能，降低心臟損傷，加強(qiáng)對心臟的保護(hù)。