張浩航 曾建紅 平 麗 李佩蘭

廣州市第一人民醫(yī)院，華南理工大學(xué)附屬第二醫(yī)院(廣州 510180)

隨著當(dāng)代生活水平的提高、生活方式的改變以及人口老齡化，2型糖尿病(T2DM)和骨質(zhì)疏松癥(OP)發(fā)病率逐年升高[1]。T2DM和OP共存，且OP被認(rèn)為是T2DM重要的慢性并發(fā)癥之一[2]，T2DM患者骨折的發(fā)生風(fēng)險比普通人群增加了69%[3]。有研究[4]顯示，血尿酸作為一種內(nèi)源性抗氧化劑，對骨健康有一定的保護(hù)作用，血尿酸水平升高有助于降低骨折風(fēng)險。另一方面，尿酸水平升高可能加重胰島素抵抗(IR)，導(dǎo)致糖尿病患者血糖升高病情惡化，高糖毒性誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡并增加骨吸收，骨骼脆弱從而加速OP的發(fā)生[5]。因此，血尿酸水平對DM患者并OP的影響仍有爭議，本研究主要探索2型糖尿病男性患者血尿酸水平與骨質(zhì)疏松及骨折的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 對象

選取2019年1月—2019年12月在廣州市第一人民醫(yī)院(以下簡稱我院)住院的T2DM男性患者。T2DM診斷采用1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM患者；年齡≥50歲的男性。排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕免疫病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、慢性腎功能不全[eGFR<60 mL/(min·1.73 m-2)]、惡性腫瘤、影響骨代謝疾病(甲狀腺、甲狀旁腺功能異常)、近半年服用影響骨代謝藥物(噻唑烷二酮類、降鈣素、激素、免疫抑制劑等)、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高糖高滲狀態(tài)、泌尿系結(jié)石、接受降尿酸治療等。

1.2 方法

1.2.1 一般指標(biāo)：準(zhǔn)確記錄研究對象年齡、糖尿病病史，測量身高、體質(zhì)量，并計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。生化指標(biāo)檢測：所有研究對象空腹8～10 h，采集靜脈血測定各項生化指標(biāo)，包括空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝腎功能、血脂、堿性磷酸酶、25羥基維生素D3，并根據(jù)肌酐、年齡、體質(zhì)量，計算腎小球濾過率(eGFR)。

1.2.2 BMD測量：采用雙能X線骨密度儀(LUNAR iDXA，美國GE公司)測定研究對象各部位BMD，包括腰2～4椎體、右股骨頸等部位。OP采用1994年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)：t值≥-1.0為骨量正常，-2.5

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較

本研究納入192例2型糖尿病患者為研究對象，一般資料見表1。與骨量正常組及低骨量組相比，骨質(zhì)疏松組患者在年齡、血尿酸、堿性磷酸酶、甘油三酯、骨折患病率等差異有統(tǒng)計學(xué)意義，腰椎及右股骨頸BMD均低于另外兩組(P<0.05)。三組在糖尿病病程、BMI、FBG、HbA1c、eGFR、25-OHD3、TC、HDL、LDL等差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 患者一般資料

續(xù)表

2.2 各指標(biāo)與不同部位BMD的相關(guān)性

腰椎和右股骨頸BMD值與血尿酸正相關(guān)，與ALP負(fù)相關(guān)(P<0.01)。右股骨頸BMD值與年齡負(fù)相關(guān)，與空腹血糖正相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 各指標(biāo)與不同部位BMD的相關(guān)性

續(xù)表

2.3 2型糖尿病男性患者臨床骨折多元Logistic回歸分析

在未進(jìn)行調(diào)整時，血尿酸與2型糖尿病男性患者中臨床骨折呈負(fù)相關(guān)(模型1)。當(dāng)模型納入年齡、空腹血糖、ALP等因素進(jìn)行調(diào)整后，血尿酸水平與臨床骨折仍有關(guān)聯(lián)(模型2)。當(dāng)進(jìn)一步納入腰椎及右股骨頸BMD值時(模型3)，結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 2型糖尿病男性患者臨床骨折多元Logistic回歸分析

3 討 論

近些年來，T2DM患者骨折風(fēng)險逐漸受到重視。有大量研究表明，T2DM患者骨折風(fēng)險明顯高于普通人群[3，6]。Melton等[7]對23 236名健康人群進(jìn)行30年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)52%T2DM患者至少新發(fā)骨折1次，其中脆性骨折占71%。骨質(zhì)疏松及低骨量人群骨脆性增加，易發(fā)生骨折。研究[7-8]認(rèn)為，氧化應(yīng)激加速OP的發(fā)生發(fā)展，抗氧化物質(zhì)水平降低與BMD下降相關(guān)。體外研究已證實，活性氧一方面通過調(diào)節(jié)細(xì)胞敏感信號的傳導(dǎo)途徑，抑制成骨細(xì)胞分化與增殖，另一方面直接刺激破骨細(xì)胞分化，從而增加骨吸收。尿酸作為人體內(nèi)一種重要的水溶性抗氧化劑，清除體內(nèi)多余的自由基，對氧化應(yīng)激導(dǎo)致的疾病有一定程度的保護(hù)作用，如阿爾茲海默病(AD)等[9-10]?；A(chǔ)研究[11]顯示，大鼠經(jīng)誘導(dǎo)建立高尿酸血癥后，其骨密度、骨強度等指標(biāo)均有提高。臨床研究表明[12-14]，隨著血尿酸水平升高，無論是絕經(jīng)后女性還是T2DM男性患者，其骨密度水平升高，骨折發(fā)生率降低。大多數(shù)研究(包括健康人、糖尿病人、青壯年、老年人、絕經(jīng)后女性等)均支持血尿酸水平與BMD正相關(guān)[4、12-15]，但也有少數(shù)研究持相反意見[11，16]。本研究觀察T2DM男性患者血尿酸水平與骨質(zhì)疏松及臨床骨折的相關(guān)性。結(jié)果顯示，在T2DM男性患者人群中，隨著骨量流失血尿酸水平逐步下降，血尿酸水平與腰椎、右股骨頸BMD值顯著正相關(guān)。多元Logistic回歸分析顯示，在調(diào)整了年齡、空腹血糖、ALP等危險因素后，血尿酸與T2DM男性患者骨質(zhì)疏松性骨折仍有顯著負(fù)相關(guān)。因此，本研究認(rèn)為在2型糖尿病男性患者中，血尿酸是骨質(zhì)疏松及臨床骨折的保護(hù)性因素。

眾多相關(guān)的研究結(jié)果不完全相同。Ahn等[12]在對小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，尿酸對破骨細(xì)胞的抑制呈劑量依賴性，尿酸水平越高，破骨細(xì)胞前體活性氧含量下降越明顯，抑制破骨細(xì)胞形成作用越顯著，從而使骨吸收減少。在臨床的橫斷面研究中Ahn也同樣發(fā)現(xiàn)，在絕經(jīng)后女性人群中經(jīng)調(diào)整混雜因素后，血尿酸與BMD呈正關(guān)，且與骨吸收標(biāo)志物、骨形成標(biāo)志物負(fù)相關(guān)，提示尿酸可作為抗氧化劑，通過降低破骨細(xì)胞前體活性氧含量，從而減少破骨細(xì)胞生成。Zhao等[13]對621例T2DM男性患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，不僅在絕經(jīng)后女性人群中，高尿酸血癥對T2DM男性的骨密度同樣有保護(hù)作用，即使尿酸水平輕度升高，這種保護(hù)作用仍然存在。而Zhang等[11]通過對6 759名健康人群研究發(fā)現(xiàn)，在去除混雜因素后，血尿酸水平與BMD無明顯相關(guān)性。Nicola 等[16]經(jīng)過對3 099名老年人長達(dá)4年多的隨訪，在校正了混雜因素后發(fā)現(xiàn)，血尿酸與OP新發(fā)骨折無明顯關(guān)聯(lián)。上述研究結(jié)果不同，可能是因為血尿酸的雙重作用。高尿酸作為強抗氧化劑抑制破骨細(xì)胞從而保護(hù)骨健康[4，12-14]。然而高尿酸同時可能加劇高血糖，間接促進(jìn)骨質(zhì)流失而加速OP發(fā)生[5]。此外，研究納入的人群以及研究方法不同。多數(shù)的臨床研究均為橫斷面研究，不能確定血尿酸與骨密度之間是否存在因果關(guān)系，且血尿酸受多種因素影響，盡管研究中控制了部分影響因素，仍不排除有殘留混雜因素。本研究結(jié)果支持了之前大多數(shù)的研究結(jié)果，認(rèn)為血尿酸與T2DM男性患者骨密度正相關(guān)，較高的血尿酸可能與較高的骨密度和較低的臨床骨折患病率有關(guān)，可能與血尿酸抗氧化能力相關(guān)。

綜上所述，在2型糖尿病男性患者中，血尿酸水平和BMD正相關(guān)，較高的血尿酸水平是低骨量和骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，因此在T2DM男性患者的臨床治療中，維持正常稍高水平的血尿酸可能有利于減少骨質(zhì)疏松及脆性骨折的發(fā)生。本研究僅以T2DM男性患者為研究對象，且為橫斷面研究，仍需大樣本、前瞻性的系統(tǒng)研究證實。