壓力和焦慮或許不僅取決于腦內(nèi)的神經(jīng)元，細(xì)胞內(nèi)的線粒體也舉足輕重

研究表明，產(chǎn)能細(xì)胞器線粒體或在焦慮和抑郁的產(chǎn)生機(jī)制中至關(guān)重要。

卡門·桑迪（Carmen Sandi）回憶起她最初受到的質(zhì)疑。作為瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的行為神經(jīng)科學(xué)家，她有一種預(yù)感：在關(guān)鍵神經(jīng)元環(huán)路的內(nèi)部，一種超越腦細(xì)胞和突觸連接的結(jié)構(gòu)能夠解釋焦慮行為。她始于2013年的實(shí)驗(yàn)表明，與焦慮行為有關(guān)的神經(jīng)元會(huì)發(fā)生一種現(xiàn)象：細(xì)胞的線粒體——被比作細(xì)胞發(fā)電站的細(xì)胞器——功能異常，它們產(chǎn)生的能量水平低得令人驚訝。

這一結(jié)果提示線粒體可能與生物面對(duì)壓力時(shí)的一些癥狀有關(guān)。但這與學(xué)界持有的大腦以“突觸為中心”的看法背道而馳。同事們難以相信桑迪在焦慮個(gè)體（至少是大鼠）上的結(jié)論——關(guān)鍵神經(jīng)元內(nèi)的線粒體有重要作用。

“每次我展示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，他們都會(huì)說(shuō)，‘這很有趣，但你弄錯(cuò)了’。”桑迪回憶道。

但在過(guò)去十幾年中，還是不斷有科學(xué)家加入她的研究，也有很多人開始思考線粒體可能不僅僅是生理健康的基礎(chǔ)，也對(duì)心理健康至關(guān)重要?？茖W(xué)家開始關(guān)注線粒體是否會(huì)影響我們面對(duì)壓力以及焦慮和抑郁等狀態(tài)時(shí)的反應(yīng)。

現(xiàn)如今許多證據(jù)還處在初級(jí)階段，但已經(jīng)指出了一個(gè)潛在的關(guān)聯(lián)性。線粒體在應(yīng)對(duì)壓力時(shí)有重要作用，它不僅僅作為中介參與其中，也會(huì)在過(guò)程中受損。一些研究者認(rèn)為壓力反應(yīng)甚至可以看作是一種全身線粒體的協(xié)同行為，與神經(jīng)學(xué)過(guò)程相交互。

“我認(rèn)為線粒體的作用被低估了，”紐約哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)療中心的馬丁·皮卡德（Martin Picard）說(shuō)，他的實(shí)驗(yàn)室在該領(lǐng)域處于研究前沿，“它們是細(xì)胞中主要的執(zhí)行細(xì)胞器?！比缃窨茖W(xué)家在探索這一細(xì)胞器的重要作用，以及在未來(lái)可能用于治療的方法。

線粒體與心理健康

卡門·桑迪，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院的行為神經(jīng)科學(xué)家，她認(rèn)為細(xì)胞產(chǎn)生能量的不足能夠解釋人類缺乏動(dòng)機(jī)和有焦慮傾向的內(nèi)心體驗(yàn)

線粒體是復(fù)雜（真核）細(xì)胞中的微小結(jié)構(gòu)，能夠產(chǎn)生大多數(shù)代謝過(guò)程中的化學(xué)燃料——三磷酸腺苷，即ATP。加拿大維多利亞大學(xué)負(fù)責(zé)研究的副校長(zhǎng)麗薩·卡林丘克（Lisa Kalynchuk）說(shuō)：“ATP就是能量，讓生物的活細(xì)胞能夠完成它們的功能?！边@一細(xì)胞器是遠(yuǎn)古時(shí)代的入侵者，共生細(xì)菌的殘留物，它們大約在20億年前將自己整合入宿主細(xì)胞并專注于產(chǎn)能。線粒體仍然保留了一小部分自身的DNA——大約37個(gè)基因——比任何活細(xì)菌的遺傳物質(zhì)都要少。

線粒體可以改變形狀和大小，其中一些形成連接以分享信息

線粒體和疾病間的關(guān)系于1975年被首次闡明，耶魯大學(xué)的道格拉斯·華萊士（Douglas Wallace）和同事們描述了線粒體DNA與一種遺傳病的關(guān)聯(lián)。20世紀(jì)90年代，研究者發(fā)現(xiàn)線粒體DNA變異會(huì)產(chǎn)生各種影響。每5 000人就會(huì)有1人患某種線粒體遺傳病，可能會(huì)導(dǎo)致包括糖尿病、視力和聽力障礙、學(xué)習(xí)困難以及其他一些問(wèn)題。近十年來(lái)，科學(xué)家才開始認(rèn)真探索線粒體對(duì)心理健康的影響，尤其是壓力、焦慮和抑郁問(wèn)題。

桑迪的工作源于對(duì)線粒體可能會(huì)改變特定大腦通路運(yùn)作的預(yù)判。人腦會(huì)消耗約20%攝入的氧氣，盡管腦在質(zhì)量上只占了2%的體重。桑迪猜想，關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路中細(xì)胞產(chǎn)能不足可以解釋焦慮癥患者總體動(dòng)機(jī)和自尊的不足。

桑迪通過(guò)將大鼠置于競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境中來(lái)模擬社會(huì)階層，她發(fā)現(xiàn)焦慮情緒更少的動(dòng)物會(huì)取得更具統(tǒng)治力的地位。進(jìn)一步研究顯示，這些動(dòng)物的伏隔核——腦中對(duì)動(dòng)機(jī)行為和努力行為至關(guān)重要的區(qū)域——線粒體功能更好。

許多實(shí)驗(yàn)室的其他研究揭示了壓力和線粒體間更深遠(yuǎn)的關(guān)系。2018年皮卡德和于今年早些時(shí)候去世的壓力研究先驅(qū)布魯斯·麥克尤恩（Bruce McEwen）共同發(fā)表了一篇薈萃分析，涉及23個(gè)有關(guān)線粒體和焦慮的研究，其中19個(gè)展示了“心理壓力對(duì)線粒體顯著的負(fù)面作用”，另外4篇提到了線粒體應(yīng)對(duì)壓力時(shí)大小或功能會(huì)發(fā)生改變。

柏林自然博物館的安可·霍夫曼（Anke Hoffmann）和慕尼黑馬克斯·普朗克精神病學(xué)研究所的迪特馬·斯賓格勒（Dietmar Spengler）在2018年的一篇綜述中總結(jié)了一些研究證據(jù)，有關(guān)線粒體能夠調(diào)控腦面對(duì)早期生活壓力時(shí)在結(jié)構(gòu)和功能上的反應(yīng)，線粒體作為“一種編碼過(guò)程中的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)”而發(fā)揮作用。線粒體功能和心理健康間聯(lián)系的實(shí)驗(yàn)證據(jù)仍然是假設(shè)性的，且具有一定的局限性，但足以說(shuō)服科學(xué)家開展進(jìn)一步的研究。

馬丁·皮卡德，哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)療中心的研究者，他的實(shí)驗(yàn)室研究心理生物學(xué)現(xiàn)象中線粒體所起到的作用

線粒體間的交互對(duì)話

線粒體在壓力下會(huì)發(fā)生怎樣的變化依舊是個(gè)未解之謎。皮卡德的猜測(cè)是一切開端于壓力反應(yīng)被觸發(fā)后，腎上腺細(xì)胞開始產(chǎn)生皮質(zhì)醇。在這類細(xì)胞中，線粒體能夠合成激素（在另一個(gè)細(xì)胞器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的幫助下），將膽固醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇接著隨血液遍布全身。特異的受體將皮質(zhì)醇運(yùn)輸進(jìn)細(xì)胞核，并最終激活大約1 000個(gè)基因以啟動(dòng)“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)。但這些受體也會(huì)運(yùn)載一些皮質(zhì)醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的線粒體，并于線粒體DNA交互，使線粒體產(chǎn)能效率增高。

實(shí)際上可以說(shuō)，腎上腺細(xì)胞內(nèi)的線粒體產(chǎn)生壓力激素，并進(jìn)入全身的其他線粒體，帶來(lái)整體性的壓力反應(yīng)。皮卡德評(píng)價(jià)道：“它產(chǎn)生了一種不同器官內(nèi)線粒體間美麗的對(duì)話，而這還未被充分研究討論?！?/p>

當(dāng)線粒體對(duì)這些信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)并做出調(diào)整時(shí)，它們改變會(huì)改變自身的形狀，從豆?fàn)钪饾u拉長(zhǎng)成為面條樣結(jié)構(gòu)，如此分裂開來(lái)或是與其他的線粒體融合在一起。而干擾這一融合或分裂的過(guò)程會(huì)造成細(xì)胞損傷甚至死亡。皮卡德將這種干擾行為比作一種社交隔離——當(dāng)線粒體無(wú)法相互交流時(shí)，它們的功能會(huì)下降。

研究壓力如何影響腦細(xì)胞中的線粒體會(huì)犧牲一些動(dòng)物——很多實(shí)驗(yàn)自然無(wú)法在人類身上進(jìn)行。不過(guò)少數(shù)涉及人類的研究仍然暗示了一種關(guān)聯(lián)性。

2019年發(fā)表于《心理神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)》（Psychoneuroendocrinology）雜志上的研究，主要作者皮卡德實(shí)驗(yàn)室的博士后卡洛琳·特朗福（Caroline Trumpff）、合作者匹茲堡大學(xué)的安娜·馬斯蘭（Anna Marsland）和布雷特·考夫曼（Brett Kaufman）在小樣本的健康中年人中發(fā)現(xiàn)，急性心理壓力和線粒體DNA短片段在細(xì)胞外的快速增多有一定關(guān)聯(lián)性。通常情況下，這些線粒體DNA短片段會(huì)在與受傷或疾病相關(guān)的損傷性事件中釋放出來(lái)。而這一效應(yīng)在男性中更為顯著。

這一壓力相關(guān)的線粒體損傷的發(fā)生機(jī)制仍在研究中。桑迪介紹說(shuō)，可能的解釋是線粒體面對(duì)壓力時(shí)的過(guò)分活躍會(huì)產(chǎn)生更多的活性氧分子，而這類物質(zhì)對(duì)細(xì)胞有一定毒性。

科學(xué)家認(rèn)同ATP參與了這一過(guò)程。皮卡德說(shuō)：“機(jī)體對(duì)外界保持敏感，并啟動(dòng)內(nèi)源性反應(yīng)的能力，全都是能量驅(qū)動(dòng)的?！毖芯勘砻髟馐苓^(guò)度壓力的動(dòng)物會(huì)出現(xiàn)ATP產(chǎn)量被抑制的現(xiàn)象，這會(huì)對(duì)許多生理過(guò)程產(chǎn)生影響，尤其是細(xì)胞分裂過(guò)程。海馬體與此的關(guān)聯(lián)性很大，這一結(jié)構(gòu)對(duì)記憶編碼、學(xué)習(xí)、情感以及壓力產(chǎn)生至關(guān)重要，也是腦中少數(shù)即使是成年哺乳動(dòng)物，也有證據(jù)表明有新神經(jīng)元不斷產(chǎn)生的區(qū)域。

盡管線粒體在機(jī)體內(nèi)廣泛存在，不同組織甚至同一個(gè)細(xì)胞中線粒體結(jié)構(gòu)和功能的差異性，讓線粒體受到的損傷在特定的腦環(huán)路中會(huì)產(chǎn)生不同的表現(xiàn)，德國(guó)海因里希·海涅大學(xué)的卡門·梅納霍（Carmen Menacho）和亞力山卓·普利吉?dú)W涅（Alessandro Prigione）在6月發(fā)表于《國(guó)際生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)期刊》（International Journal of Biochemistry and Cell Biology）的一篇綜述中討論了這一問(wèn)題。研究者發(fā)現(xiàn)線粒體通常會(huì)錨定于神經(jīng)元中的特定部位，如靠近突觸的位置，這顯然有利于其功能。線粒體功能的實(shí)現(xiàn)可能也與腦中非神經(jīng)元的膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)，譬如通過(guò)髓鞘包繞神經(jīng)元的少突膠質(zhì)細(xì)胞和支持營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元的星形膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)元有時(shí)會(huì)將受損的線粒體運(yùn)輸給星形膠質(zhì)細(xì)胞，而星形膠質(zhì)細(xì)胞則會(huì)用健康的線粒體與之進(jìn)行交換，如此減少細(xì)胞受到的損傷。如果壓力干擾了譬如伏隔核這些腦區(qū)內(nèi)的任何上述過(guò)程，那么就可能會(huì)對(duì)焦慮癥產(chǎn)生影響。

探尋干預(yù)措施

卡林丘克提到，精神病學(xué)如今需要新的藥物，那么以線粒體為目標(biāo)的干預(yù)手段或能幫助受到壓力、抑郁和焦慮困擾的人們?？智鹂说膶?shí)驗(yàn)室正研究一種細(xì)胞外大分子蛋白R(shí)eelin的抗抑郁潛能，Reelin能夠?yàn)榧?xì)胞遷移提供支架，并促進(jìn)細(xì)胞間交流。壓力會(huì)降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)Reelin的水平，而這一現(xiàn)象似乎是因?yàn)榫€粒體的反應(yīng)。2020年1月發(fā)表的早期結(jié)果顯示，Reelin在雄性大鼠中有可觀的作用，而實(shí)驗(yàn)小組希望進(jìn)一步探索其在雌性大鼠中的作用。

桑迪的實(shí)驗(yàn)室在2017年的研究證明抗焦慮藥物地西泮能夠提高大鼠線粒體的功能。她和同事們?cè)?019年1月發(fā)現(xiàn)一種促線粒體補(bǔ)劑（乙酰左旋肉堿）能夠保護(hù)與人類抑郁行為相似的易感性小鼠。她如今正與制藥公司合作進(jìn)行臨床前研究，探索能夠促進(jìn)線粒體輸出的療法，并收集與線粒體功能有關(guān)的代謝信息。

而皮卡德則對(duì)開發(fā)針對(duì)線粒體的藥物持懷疑態(tài)度。他認(rèn)為，基于線粒體功能的行為干預(yù)，譬如運(yùn)動(dòng)可能是有效的，運(yùn)動(dòng)或許是“你能為線粒體做的最好的事情”。

壓力是相當(dāng)復(fù)雜的一種現(xiàn)象，無(wú)法通過(guò)單因素或簡(jiǎn)單的一條通路去解釋。杜克大學(xué)分子生理學(xué)研究所的馬修·赫斯契（Matthew Hirschey）認(rèn)為皮質(zhì)醇是線粒體和壓力間關(guān)系的主要驅(qū)動(dòng)力，但也強(qiáng)調(diào)事實(shí)并非這般簡(jiǎn)單?！昂茱@然，線粒體對(duì)神經(jīng)功能的正常運(yùn)作很重要——神經(jīng)元是一種相當(dāng)活躍的細(xì)胞，需要大量的能量來(lái)產(chǎn)生動(dòng)作電位，因此線粒體至關(guān)重要，”赫斯契在一封郵件中寫道，“但外界的壓力源是否以及如何影響神經(jīng)元內(nèi)的線粒體功能仍是一個(gè)未知數(shù)?！?/p>

對(duì)他而言，線粒體更像是有關(guān)焦慮和壓力生理學(xué)巨大拼圖中的一個(gè)碎片。但這一碎片正不斷吸引著研究者們，在這條道路上不斷開拓新的天地。

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