董愛梅，周 沖，劉軍田

（山東省食品藥品審評認證中心，山東 濟南 250014）

山東省作為開展藥品上市許可持有人（以下簡稱MAH）制度試點省（市）之一，原山東省食品藥品監(jiān)督管理局出臺了《關(guān)于開展山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人審評審批工作的通知》，并制定了工作程序和審查要點。筆者在已發(fā)表論文[1]中已對委托生產(chǎn)質(zhì)量研究常見問題進行了分析，本文僅對生產(chǎn)工藝部分和穩(wěn)定性研究部分常見問題進行總結(jié)，供相關(guān)申請人參考。

1 歷史背景

我國醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)歷了缺醫(yī)少藥和能基本滿足醫(yī)藥需求兩個階段，目前，我國制藥工業(yè)及其監(jiān)管機構(gòu)都在向更加科學(xué)規(guī)范方向發(fā)展，未來醫(yī)藥企業(yè)將面臨全球競爭，必將帶來更大的挑戰(zhàn)。在發(fā)展過程中，我國藥品質(zhì)量管理的理念也經(jīng)歷了質(zhì)量源于檢驗、質(zhì)量源于生產(chǎn)、質(zhì)量源于設(shè)計等的變化，并逐漸與國際先進管理理念接軌。我國2010版GMP及其他GMP相關(guān)法規(guī)和指南的發(fā)布和實施標志著我國藥品生產(chǎn)管理已進入更為科學(xué)、系統(tǒng)的嶄新時代，要求我國制藥企業(yè)全面提升質(zhì)量管理水平，在生產(chǎn)過程中要按規(guī)定實施各類變更，從而全面保證產(chǎn)品的質(zhì)量。2019年新版藥品管理法的實施，開創(chuàng)了我國全面實施MAH制度的先河，要求MAH發(fā)揮主體責(zé)任對藥品進行全生命周期的管理。我國現(xiàn)階段藥品研制和注冊領(lǐng)域，質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的理念已經(jīng)深入人心。該過程中重要的一環(huán)就是要開發(fā)出產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的設(shè)計空間，開發(fā)出控制策略，形成控制空間；這也是制藥企業(yè)對上市后生產(chǎn)工藝變更進行管理、分類研究和驗證及注冊申報的基礎(chǔ)和前提。

從我省試點階段MAH委托生產(chǎn)情況來看，以生產(chǎn)加工廠地或車間異地搬遷申報持有人委托生產(chǎn)的藥品多為已上市多年的老品種，多因產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整或資源優(yōu)化配置申報委托生產(chǎn)。由于批準時間較早，多數(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝描述較為簡單、粗放，不能很好地用于指導(dǎo)生產(chǎn)，也不符合現(xiàn)階段技術(shù)審評要求。這些歷史問題給申請人的研究驗證工作和審評部門的技術(shù)審評都加大了工作難度。

2 基本情況

筆者對已完成技術(shù)審評的化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝研究與驗證方面的存在問題進行匯總，其中：100 %的品種都存在注冊工藝描述不夠詳細、原輔包來源發(fā)生變更、生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更等情況，40 %的品種存在委托生產(chǎn)前后批量變更；申報資料中未提供工藝規(guī)程作為注冊工藝描述補充依據(jù)的品種占60 %，具有相當(dāng)高的發(fā)補率；原輔包來源發(fā)生變更但研究驗證不完善品種占20 %；未進行關(guān)鍵工藝參數(shù)對比或?qū)Ρ瘸霈F(xiàn)問題的品種、設(shè)備信息對比出現(xiàn)問題的品種均各占14 %；未進行中間體質(zhì)控對比的品種、批量變更不合理或匹配性闡述不清的品種均各占10 %。具體見表1。

表1 生產(chǎn)工藝中常見問題匯總

3 生產(chǎn)工藝部分常見問題及分析

按表1中生產(chǎn)工藝部分常見問題的分類，筆者重點從以下幾個方面進行闡述和分析。

3.1 生產(chǎn)工藝描述和對比

委托生產(chǎn)研究及申報中，應(yīng)對持有人和受托方的生產(chǎn)工藝（包括制劑處方）、關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)、中間體控制等進行對比，并對委托生產(chǎn)前后處方工藝的一致性進行說明和風(fēng)險評估。

目前100 %的申報品種存在生產(chǎn)工藝描述不夠詳細，導(dǎo)致不能對委托生產(chǎn)雙方工藝進行準確全面的對比和評估，對判斷雙方生產(chǎn)工藝是否具有一致性造成了一定的困難。主要體現(xiàn)在部分溶媒、還原劑、絡(luò)合劑、輔料、活性炭等的投料比未進行描述和對比，部分工藝參數(shù)未進行數(shù)據(jù)性描述和對比，約有60 %品種在初報資料中顯現(xiàn)出該問題，其中50%是因為上市多年的老品種，原始生產(chǎn)工藝（該品種首次審批時的注冊工藝）描述就很簡單。申請人應(yīng)該對這一問題進行重視，并在委托生產(chǎn)研究過程中首先關(guān)注持有人自身的生產(chǎn)工藝描述與其當(dāng)前版本工藝規(guī)程的一致性，在此基礎(chǔ)上結(jié)合受托方的設(shè)備設(shè)施情況，根據(jù)工藝驗證內(nèi)容確定受托方的工藝規(guī)程；在申報資料中對雙方的生產(chǎn)工藝進行對比，并承諾委托生產(chǎn)前后本品的生產(chǎn)工藝未發(fā)生變化。

在上述50 %品種雙方工藝規(guī)程進行對比過程中，以及另50 %品種工藝描述和工藝規(guī)程對比過程中，常會出現(xiàn)一些變更，如包材清洗和滅菌參數(shù)、溶解物料的次序、操作參數(shù)的細化、液體制劑混合時間、原料藥生產(chǎn)工藝相同工序中的合批情況等。申請人應(yīng)按照變更相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則[2-3]對變更的分類進行確定并進行相應(yīng)的研究驗證和風(fēng)險評估，并在申報資料中提交相應(yīng)的研究資料作為依據(jù)。如無法提供充足的依據(jù)，則本次委托生產(chǎn)不支持該項變更的發(fā)生。

約有14 %品種在委托生產(chǎn)前后關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)對比方面出現(xiàn)問題，約有10 %品種在委托生產(chǎn)前后中間體控制對比方面出現(xiàn)問題，無法保證委托生產(chǎn)前后的關(guān)鍵點和過程控制的一致性。其中50 %是因為該品種原始生產(chǎn)工藝或工藝規(guī)程中未對關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)和中間體控制進行規(guī)定，導(dǎo)致申請人認為無從進行比較，另50 %是受托方在持有人關(guān)鍵工藝參數(shù)和中間體控制方面進行了變更，但變更依據(jù)提供不充分。對于前者，受托方應(yīng)按照當(dāng)前注冊要求、申報資料要求，結(jié)合品種具體特性和研究驗證內(nèi)容，制定受托方的關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)和中間體控制，嚴格對產(chǎn)品的過程控制。對于后者，受托方應(yīng)按照變更相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則[1-2]對變更的分類進行確定并進行相應(yīng)的研究驗證和風(fēng)險評估，并在申報資料中提交相應(yīng)的資料作為依據(jù)。如無法提供充足的依據(jù)，則本次委托生產(chǎn)不支持該項變更的發(fā)生。

除了品種客觀歷史原因?qū)е律陥筚Y料中出現(xiàn)上述問題外，也不乏部分申請人對該事項申報資料要求[4]不熟悉，未按要求進行雙方生產(chǎn)工藝信息部分的對比。

對于各種原因?qū)е碌脑擃悊栴}，技術(shù)審評均要求申請人進一步完善申報資料，結(jié)合雙方生產(chǎn)工藝描述、工藝規(guī)程、中間體質(zhì)量標準等信息對委托生產(chǎn)前后的物料量（原料合成工藝中所用物料較多的，可以投料比的形式列出）、工藝參數(shù)、關(guān)鍵步驟/工藝參數(shù)、中間體控制等進行對比，保證生產(chǎn)工藝的一致性。

值得關(guān)注的是，在此類持有人委托生產(chǎn)中，原則上生產(chǎn)工藝不允許出現(xiàn)重大變更，如關(guān)鍵工藝參數(shù)不能發(fā)生變更等。

3.2 原輔包的變更和對比

委托生產(chǎn)研究及申報中，應(yīng)對持有人和受托方的原輔包等物料的來源、級別和標準等進行對比，并對委托生產(chǎn)前后原輔包的變化情況進行說明和風(fēng)險評估。

委托前后生產(chǎn)場地變更、供方市場因素等往往會導(dǎo)致原輔包來源、級別和標準等的變更。目前100 %的品種在委托生產(chǎn)中存在原輔包的上述變更。對于原料藥，主要體現(xiàn)在起始原料供應(yīng)商發(fā)生變更，反應(yīng)試劑、溶劑和包裝材料供應(yīng)商或質(zhì)量標準發(fā)生變更，可能對原料藥的收率和雜質(zhì)情況存在影響；對于制劑產(chǎn)品，原輔包的各項變更主要包括供應(yīng)商的變更、質(zhì)量標準的變更等，可能對原輔包的質(zhì)量存在影響，進而對制劑產(chǎn)生影響。如果變更不合理或變更研究不完善，則會影響委托生產(chǎn)前后藥品的質(zhì)量一致性或影響質(zhì)量一致性的評價結(jié)果。對于前者，在申報中不能通過形式審查和資料初審查，進入不了受理和技術(shù)審評環(huán)節(jié)。對于后者，目前20 %品種在初報資料中顯現(xiàn)出該問題，主要體現(xiàn)在變更前后物料的信息不全、物料內(nèi)控標準制訂不合理、未對物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行變更研究。技術(shù)審評會就該變更事項要求申請人繼續(xù)進行補充研究、完善申報資料。

申請人應(yīng)與各物料的生產(chǎn)商和供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，要求其在物料發(fā)生某些變更時應(yīng)具備及時通知的義務(wù)和責(zé)任；并在物料變更研究的基礎(chǔ)上，按照變更相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則[2-3]對變更情況的分類進行確定，并進一步研究和評估物料發(fā)生的變更對產(chǎn)品的影響。原則上，委托生產(chǎn)過程中不應(yīng)發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更。

3.3 生產(chǎn)設(shè)備的變更和對比

委托生產(chǎn)研究及申報中，應(yīng)對持有人和受托方主要生產(chǎn)設(shè)備的名稱、生產(chǎn)廠家、設(shè)備型號、生產(chǎn)能力和工作原理等進行對比，并對委托生產(chǎn)前后生產(chǎn)設(shè)備的變化情況進行說明和風(fēng)險評估。

委托前后生產(chǎn)場地的變更不可避免會出現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備的變更，目前100 %的品種在委托生產(chǎn)中存在該項變更。生產(chǎn)設(shè)備的變更往往會引起生產(chǎn)工藝方面的關(guān)聯(lián)變更，如工藝參數(shù)、操作參數(shù)等發(fā)生變更；因此我國目前的變更指導(dǎo)原則將其包含在生產(chǎn)工藝變更中。筆者將其單獨列為一個問題，旨在提醒申請人重視生產(chǎn)設(shè)備的變更，只有做好設(shè)備變更才能做好生產(chǎn)工藝變更。目前14 %品種在初報資料中顯現(xiàn)出該問題。技術(shù)審評中關(guān)注雙方生產(chǎn)設(shè)備的工作原理是否變更，是否與生產(chǎn)工藝、批量等匹配；同時申請人應(yīng)按照相關(guān)變更指導(dǎo)原則[1-2]對關(guān)聯(lián)變更進行充分評估、驗證，并對委托生產(chǎn)前后是否因設(shè)備變更而導(dǎo)致生產(chǎn)工藝變更進行說明和風(fēng)險評估。

值得關(guān)注的是，對于主要生產(chǎn)設(shè)備原理發(fā)生變化的，相當(dāng)于藥品生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)發(fā)生變化，是屬于申報國家藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評部門的補充申請事項。同時，申請人應(yīng)按照GMP有關(guān)要求對變更后生產(chǎn)設(shè)備進行確認研究。

3.4 批量的變更和對比

委托生產(chǎn)研究及申報中應(yīng)確定受托方大生產(chǎn)的擬定批量，并與持有人對比，說明大生產(chǎn)批量的變更情況、變更原因、變更依據(jù)。

產(chǎn)品批量的變更往往同時伴隨生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝等的變更，與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)。目前50 %的品種在委托生產(chǎn)中存在該項變更，10 %品種初報資料中批量變更不合理或匹配性闡述不清導(dǎo)致不支持批量變更。

申請人應(yīng)對變更前后的生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計和工作原理進行對比分析，對變更后的批量進行驗證；結(jié)合生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、驗證情況闡述批量變更的合理性。原則上，在上述合理性基礎(chǔ)上，受托方生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在持有人生產(chǎn)規(guī)模的十分之一到十倍之間[5-6]。

3.5 工藝驗證方面

委托生產(chǎn)研究及申報中，受托方應(yīng)結(jié)合工藝、設(shè)備、人員和環(huán)境等開展工藝驗證，以確認生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)健性；對于無菌制劑，還應(yīng)提供滅菌/無菌工藝驗證資料。

目前申報品種中30 %的注射劑在滅菌/無菌工藝驗證中存在問題。主要體現(xiàn)在：采用終端滅菌工藝，未提供滅菌工藝驗證原始溫度數(shù)據(jù)，如各取樣點不同時間的溫度統(tǒng)計數(shù)據(jù)和滅菌曲線圖等；終端滅菌工藝中使用了減菌過濾器，但未提供減菌過濾器的化學(xué)兼容性、可提取物/浸出物及吸附等驗證資料；終端滅菌工藝熱分布熱穿透驗證中用注射用水替代藥品，但未對可替代性進行說明；采用無菌生產(chǎn)工藝，除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證資料系過濾系統(tǒng)供應(yīng)商進行，只提供了簡單的總結(jié)材料，未提供驗證方案和報告；復(fù)方抗生素注射劑的無菌生產(chǎn)工藝驗證中，用其他抗生素注射劑進行過濾系統(tǒng)驗證，但未對不同抗生素過濾系統(tǒng)驗證資料的可替代性進行說明；未提供凍干生產(chǎn)工藝中的凍干曲線、冷點等關(guān)鍵參數(shù)，等等。這些問題都使技術(shù)審評時無法判斷現(xiàn)行工藝能否保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控性。

申請人應(yīng)結(jié)合自身品種工藝按照相關(guān)指導(dǎo)原則[7-8]進行嚴格全面完整的滅菌/無菌工藝驗證，全方位全鏈條保證注射劑無菌藥品的質(zhì)量和安全性；并按照要求提交相關(guān)驗證資料。

值得關(guān)注的是，委托生產(chǎn)過程中的各種變更都是建立在該品種首次審批時的工藝、物料、設(shè)備和批量的狀態(tài)基礎(chǔ)上發(fā)生的。而原始注冊狀態(tài)的合理性對于上市后變更分類確定、研究驗證和風(fēng)險評估是至關(guān)重要的。因此申請人應(yīng)充分重視藥品研制、放大驗證、藥品持續(xù)工藝確認，加強對工藝的認識和理解，避免因?qū)Ξa(chǎn)品和工藝前期研究不足、工藝驗證方案設(shè)計不科學(xué)等原因?qū)е潞罄m(xù)變更舉步維艱。

其次，委托生產(chǎn)過程中上述常見的變更往往不是獨立發(fā)生的。對于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照變更相關(guān)指導(dǎo)原則中各項變更研究工作的基本思路分別進行。由于這些變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于變更的不同類別，應(yīng)按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進行，同時建議關(guān)注多項關(guān)聯(lián)變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。

再次，藥品生產(chǎn)工藝部分發(fā)生變更時，需通過研究驗證工作確認變更部分對工藝可行性和穩(wěn)健性的影響，并通過變更前后藥品的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究評估變更部分對藥品質(zhì)量的影響，通常包括對變更前后藥品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性等方面的對比。具體工作應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。在上述研究驗證工作的基礎(chǔ)上，進行全面分析，評估生產(chǎn)工藝部分變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。

筆者在已發(fā)表論文[1]中已對委托生產(chǎn)質(zhì)量研究常見問題進行了分析，本文不再贅述。

4 穩(wěn)定性研究部分常見問題及分析

委托生產(chǎn)研究及申報中，應(yīng)對受托方生產(chǎn)的3批樣品進行加速及長期穩(wěn)定性考察，并與持有人生產(chǎn)1～3批樣品的穩(wěn)定性情況進行比較，確認雙方產(chǎn)品的穩(wěn)定性基本一致。

筆者對已完成技術(shù)審評的化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究存在問題進行匯總。50 %品種缺少關(guān)鍵指標對比，其中，缺少持有人穩(wěn)定性數(shù)據(jù)占20 %，持有人穩(wěn)定研究中檢測方法不適用占20 %，受托方穩(wěn)定性研究中考察指標不全占10 %；10 %品種穩(wěn)定性研究條件設(shè)置不合理。具體見表2。穩(wěn)定性研究部分問題具有較高的集中度，筆者分析，主要因為：委托生產(chǎn)多為老品種，部分持有人歷史數(shù)據(jù)不符合現(xiàn)在的技術(shù)要求，而申請人未充分理解穩(wěn)定性對比的意義，認為委托生產(chǎn)后產(chǎn)品穩(wěn)定性符合質(zhì)量標準要求就萬事大吉，故未對持有人樣品及其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行足夠的重視。

表2 穩(wěn)定性研究中常見問題匯總

按表2中穩(wěn)定性研究中常見問題的分類，筆者重點從2個方面進行闡述和分析。

4.1 缺少關(guān)鍵指標對比

在委托生產(chǎn)中，各種原因會導(dǎo)致穩(wěn)定性研究中缺少關(guān)鍵性指標的對比，目前50 %的品種出現(xiàn)該問題。原因多種多樣，如部分品種因多年未生產(chǎn)，未提供持有人產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（尤其是關(guān)鍵指標數(shù)據(jù)）；部分品種持有人產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)為歷史穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，其中關(guān)鍵指標如有關(guān)物質(zhì)等僅描述為“符合規(guī)定”，無具體數(shù)值；部分品種因標準銜接問題導(dǎo)致持有人產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)中關(guān)鍵指標檢測方法已不適用，如用TLC檢測控制總雜限度為2.0 %、法定標準中有關(guān)物質(zhì)檢測方法已由HPLC法1變?yōu)镠PLC法2；受托方穩(wěn)定性研究中考察指標不全，缺少質(zhì)量研究中增加的特征性質(zhì)量指標，如抗生素中的聚合物檢測，制劑產(chǎn)品中的抗氧劑和抑菌劑含量，有關(guān)物質(zhì)中某些新增特定單雜或未知單雜的檢測，半透性包裝材料液體制劑的失水率，因穩(wěn)定性考察時間因素導(dǎo)致缺少對微生物限度/無菌/細菌內(nèi)毒素等跳檢項目的檢測，等等。關(guān)鍵性指標的缺失最終導(dǎo)致雙方樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無法進行對比，無法判定隨著考察時間雙方產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。

4.2 研究條件設(shè)置[9-10]

在穩(wěn)定性研究的過程中，應(yīng)嚴格按照藥典和相關(guān)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計穩(wěn)定性研究方案，開展穩(wěn)定性研究。目前10 %的品種會出現(xiàn)研究條件設(shè)置不合理問題。如：某品種貯藏條件為密封、在涼暗（避光并不超過20 ℃）干燥處保存，初報資料中加速試驗考察條件為30±2 ℃，RH60 %±10 %，長期試驗考察條件為18±2 ℃，RH60 %±10 %，與穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中規(guī)定的條件不符，此時應(yīng)同時考察25±2 ℃，RH60 %±5 %的條件。對于半透性包裝材料的制劑，其穩(wěn)定性研究條件為40±2 ℃，RH25 %±5 %（加速試驗）和25±2 ℃，RH40 %±5 %或30±2 ℃，RH35 %±5 %（長期試驗）。

在委托生產(chǎn)研究及申報中，穩(wěn)定性研究用樣品應(yīng)為持有人和受托方分別在其實際商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)的中試以上規(guī)模的樣品，建議采用近期生產(chǎn)的雙方樣品平行進行研究；根據(jù)產(chǎn)品的劑型特點、包裝材料、貯藏條件等，按照藥典和相關(guān)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計科學(xué)的穩(wěn)定性研究條件、研究時間點、質(zhì)量指標和檢測方法等，建議采用質(zhì)量研究中確定的檢測方法，增加考察質(zhì)量研究中增加的質(zhì)量指標，在技術(shù)審評結(jié)束前進行一次跳檢指標的檢測；并以文字或列表的方式對雙方樣品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行比較，有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵性指標應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)，比較各質(zhì)量指標的變化趨勢，確認委托生產(chǎn)前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性未發(fā)生明顯變化；并根據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果決定是否將其訂入放行標準。

值得關(guān)注的是，在穩(wěn)定性研究中要關(guān)注既定標準和檢測方法是否符合中國藥典及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則；另在提供穩(wěn)定性研究資料的同時，申請人應(yīng)承諾按照穩(wěn)定性研究方案在有效期內(nèi)考察長期穩(wěn)定性并在技術(shù)審評結(jié)束前提交最新考察時間點的穩(wěn)定性資料。

5 結(jié)語

從我國制藥歷史來看，MAH試點只是我國藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革中一個階段性事件，目前MAH制度已經(jīng)全面實施，相關(guān)法規(guī)、規(guī)章和指導(dǎo)原則在逐步完善，審評審批制度也越來越科學(xué)、高效，變更分級的規(guī)定越來越細化，對于藥品持有人和監(jiān)管機構(gòu)來講，試點實施期間暴露出的問題都是值得重視的。筆者結(jié)合山東省藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)加工廠地異地搬遷或車間異地搬遷申報藥品上市許可持有人（試點）委托生產(chǎn)品種化學(xué)藥品審評過程中的常見問題和筆者的理解，對生產(chǎn)工藝和穩(wěn)定性研究中常見問題進行總結(jié)，供相關(guān)申請人參考。

新形勢下，藥品持有人應(yīng)當(dāng)全面落實主體責(zé)任，強化對產(chǎn)品全生命周期負責(zé)的意識，深入理解上市后變更相關(guān)的法規(guī)規(guī)章和技術(shù)指導(dǎo)原則，完善質(zhì)量管理體系建設(shè)，重視對各委托方的合同約束及質(zhì)量審核，加強產(chǎn)品工藝信息和質(zhì)量數(shù)據(jù)的收集，深化對產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的認識，充分利用各種變更管理工具做好相應(yīng)的變更管理，這將更有利于藥品持有人對已上市產(chǎn)品進行持續(xù)改進和創(chuàng)新，有利于藥品持有人履行相應(yīng)的義務(wù)和責(zé)任，保證藥品安全、有效和質(zhì)量可控，滿足廣大人民群眾日益增長的健康需求。