肖映春

摘 要：[目的]開發(fā)沙芬酰胺新催化技術(shù)，提高收率，減少雜質(zhì)，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。[方法]以對羥基苯甲醛，間氟溴芐和L-丙氨酰胺鹽酸鹽為主要原料，開發(fā)新催化技術(shù)。[結(jié)果]原料、催化劑、催化合成方法、簡化操作，提高收率、減少雜質(zhì)，實(shí)現(xiàn)清潔生產(chǎn)。[結(jié)論]該方法反應(yīng)條件溫和、催化選擇性和效率高，操作安全、收率高，雜質(zhì)少，可作為沙芬酰胺新催化技術(shù)開發(fā)應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：沙芬酰胺;催化;高收率;清潔生產(chǎn)

帕金森疾病是一種比較常見的神經(jīng)科疾病，老年人群里是帕金森疾病的主要罹患人群。據(jù)世界帕金森病協(xié)會(huì)資料顯示：全球現(xiàn)有超過400-600萬帕金森病患者，中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）揭示，在我國65歲以上人群的患病率為1700/10萬;70歲以上帕金森綜合癥患病率達(dá)3%～5%。普通人認(rèn)為動(dòng)作遲緩和顫抖是衰老的正常表現(xiàn)，沒有給予足夠的認(rèn)識，最新研究已證實(shí)這些癥狀不是簡單的衰老現(xiàn)象，大部分是帕金森病這一神經(jīng)退行性病變的臨床表現(xiàn)。隨年齡增長而升高，慢性疾病發(fā)生率速度超越的慢性疾病管理策略。中國每年帕金森病新發(fā)病例近10萬人，在中國養(yǎng)老產(chǎn)業(yè)的起步期，慢性疾病管理不足，已成為影響老年人健康的重要疾病之一。

近年來，全球七大藥品市場抗帕金森病藥市場主要品種是普拉克索、復(fù)方左旋多巴芐絲肼為主的10個(gè)藥物。而這幾個(gè)藥物均已上市場10年以上，在抗帕金森新藥上市乏力的影響下，該類藥物市場一直低迷，2015年美國FDA批準(zhǔn)了左旋多巴卡比多巴新劑型，分別是艾伯維的Duopa和益邦制藥的Rytary，這僅是釋藥技術(shù)和給藥技術(shù)的進(jìn)步，提高了患者的依從性，對于總體市場增長動(dòng)力仍然不足。

2017年3月22日FDA批準(zhǔn)了意大利贊邦集團(tuán)（Zambon）及Newron生物制藥公司的單氨氧化酶B抑制劑沙芬酰胺（Safinamide），用于延長左旋多巴療效，商品名Xadago。這也是美國在十多年來首個(gè)獲批用于治療帕金森病的新化學(xué)實(shí)體。

沙芬酰胺是一種新型單胺氧化酶B（MAO-B）選擇性抑制劑，通過阻斷神經(jīng)元上電壓依賴式鈉離子通道，進(jìn)而調(diào)控谷氨酸釋放。該藥推薦與左旋多巴或者其他帕金森藥物合用，用于特發(fā)性帕金森病中晚期治療?？裳娱L左旋多巴有效時(shí)間并沒有不自主運(yùn)動(dòng)副作用。而多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，Xadago可在短期內(nèi)有效控制帕金森患者運(yùn)動(dòng)障礙和運(yùn)動(dòng)失調(diào)癥狀，療效可維持2年。一項(xiàng)為期6個(gè)月的雙盲對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，Xadago可顯著性減少帕金森患者運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)（on-off時(shí)間），并降低相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀及技術(shù)對比

目前沙芬酰胺的合成路線有以下幾條：

以對羥基苯甲醛以及間氟氯芐為原料，經(jīng)席夫堿，還原得到最終化合物，這方法原料易得，且工藝簡單，易于大規(guī)模生產(chǎn)。本產(chǎn)品的研發(fā)是在路線三的基礎(chǔ)上進(jìn)行綠色化技術(shù)改造，開發(fā)了一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的路線，并申請了多項(xiàng)專利，大大降低了成本，取得了良好的經(jīng)濟(jì)效益。

2 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

沙芬酰胺合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質(zhì)聯(lián)用儀、Melting Point B-545 熔點(diǎn)儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數(shù)字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。沙芬酰胺合成中所要用到的試劑包括：對羥基苯甲醛，間氟溴芐和L-丙氨酰胺鹽酸鹽等。

2.2 試驗(yàn)方法

向300mL四口燒瓶中加入100mL甲苯、18.9g間氟溴芐，12g四丁基溴化銨（TBAB）攪拌至澄清，加熱至30-35℃，緩慢分批加入12.2g對羥基苯甲醛，升溫至70℃攪拌反應(yīng)2-3h，監(jiān)測對羥基苯甲醛的含量≦0.5%，TLC監(jiān)控物料反應(yīng)完全后，過濾，加熱濃縮旋干得到白色或類白色固體SAF-2。于燒瓶中，加入50mL甲醇，10g三乙醇胺，12.5gL-丙氨酰胺鹽酸鹽攪拌均勻后，分批加入23g SAF-2，升溫至50℃反應(yīng)4-5h，降溫至室溫，加無5g無水硫酸鎂，過濾，取濾液，檢測濾液中的水分≦0.5%，若水份不合格，再次向殘液中加入10mL甲醇，再蒸餾檢測水分，重復(fù)多次直接水分合格為止，降至室溫。在蒸餾后的濾液中補(bǔ)充甲醇25mL，控制溫度至-5～5℃，分三批加入共3.8g硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)2h，過濾，減壓濃縮得到白色固體，含量99.6%，收率76%。

3 結(jié)果分析

目前文獻(xiàn)報(bào)道的沙芬酰胺合成的三條路線均存在著較大問題。本項(xiàng)目在基本專利路線基礎(chǔ)上，進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)和技術(shù)攻關(guān)，解決了原合成路線中存在的一些問題，降低了成本，成功實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化，同時(shí)降低三廢排放量。與其他工藝相比，創(chuàng)新點(diǎn)如下：

①合成路線上的技術(shù)創(chuàng)新。本項(xiàng)目以對羥基苯甲醛為起始原料，沒有氯代試劑，從而避免了氯代試劑對反應(yīng)的影響;同時(shí)，溴代的方法副反應(yīng)少，收率提高，成本大幅下降;②中間體SAF-2的制備采用細(xì)粉碳酸鉀，收率顯著提高，雜質(zhì)下降，操作簡化，室溫下實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)節(jié)約了能源;③中間體SAF-4制備過程中采用“一鍋法”直接從SAF-2得到SAF-4，反應(yīng)條件溫和，避免了專利問題，且簡化了操作，有利于工藝化大規(guī)模生產(chǎn);④本項(xiàng)目經(jīng)過技術(shù)攻關(guān)，開發(fā)了全新的成鹽精制一鍋法工藝，采用丙酮作為溶劑得到藥用晶型，避免了專利問題，達(dá)到藥用要求，單個(gè)雜質(zhì)小于0.1%，外觀類白色且收率90%以上，質(zhì)量和收率得以保障。

4 結(jié)論

從沙酚酰胺的整個(gè)合成工藝進(jìn)行分析，該工藝采用溴代避免了氯代避免，減少了副產(chǎn)物，用碳酸鉀細(xì)粉反應(yīng)顯著提升中間體收率。同時(shí)，該工藝采用一鍋法合成沙芬酰胺，減少了反應(yīng)步驟以及三廢的產(chǎn)生，創(chuàng)新性的采用丙酮作為純化劑形成避專利新晶型，是一條環(huán)保、經(jīng)濟(jì)、友好、可操作性強(qiáng)的工業(yè)生產(chǎn)路線。