摘 要：[目的]開發(fā)雷西納德的產(chǎn)業(yè)化新技術，簡化操作，實現(xiàn)清潔生產(chǎn)。[方法]以1-溴代萘、環(huán)丙基溴化鎂格式試劑為起始原料，開發(fā)產(chǎn)業(yè)化新技術。[結果]原料、溶劑、合成方法安全性提高、環(huán)境影響減小，簡化操作，提高收率。[結論]該方法反應條件溫和、操作安全、環(huán)境風險小，收率高，可作為雷西納德產(chǎn)業(yè)化新技術開發(fā)應用。

關鍵詞：雷西納德;清潔生產(chǎn)

Lesinurad譯名為雷西納德，代號READ-594，化學名為，該藥由美國Aresd Biosciences公司首先研制，2012年被阿斯利康公司收購后繼續(xù)研發(fā)，于2015年12月22日獲美國藥品管理局（FDA）批準上市，商品名為Zurampic?。LESU是全球首個獲得批準的尿酸選擇性重吸收轉運子I（Uric reabsorption transport I，URATI）抑制藥，用于輔助治療HUA相關的痛風，與黃嘌呤氧化酶抑制藥別嘌呤醇或非布司他聯(lián)用，可增加用藥的安全性，療效更加。截至去年8月，只有雷西納德的原研進口公司阿斯利康向CDE申報臨床。并未有國內(nèi)廠家申報3.1類仿制。而國內(nèi)痛風市場潛力巨大，亟需新品種上市。因此，雷西納德的仿制開發(fā)有著可觀的市場前景。

雷西納德的化學結構式如下：

在中國，雷西納德至今只有1家進口（原研公司阿斯利康及旗下的Ardea Biosciences公司），申報臨川，目前已制證完畢，已發(fā)批件，至今沒有國內(nèi)廠家申報3.1類仿制。

原研公司針對該藥物進行了化合物、結構類似物、鹽、晶型、制備方法和治療方法進行了專利布局。其中授權的專利技術主題有：化合物、結構類似物、鹽和晶型。針對雷西納德，除原研公司進行申請專利外，其他專利申請的公司大部分是中國國內(nèi)的公司或個人，只有少量的美國公司進行了專利申請，其關注的還是聯(lián)合用藥。因此，從專利公開的內(nèi)容看，中國公司是該藥物開發(fā)的主力軍。

合成雷西納德的關鍵點是三唑環(huán)的合成及溴原子的引入。本項目產(chǎn)品的研制是在參考專利文獻的技術資料基礎上，經(jīng)過技術改進及反復的小試中試，解決了產(chǎn)品合成的關鍵點，克服了專利文獻技術的不足，成功開發(fā)出一條適合企業(yè)生產(chǎn)條件，具有自主知識產(chǎn)權的工藝路線。經(jīng)過長期的反復試驗，通過對比我們形成了一條經(jīng)濟合理，安全性好，三廢排放量較少的合成路線。

1 實驗內(nèi)容

1.1 實驗儀器及試劑

雷西納德合成中所要用到的儀器包括：Thermo Fisher Scientific DSQ Ⅱ氣質(zhì)聯(lián)用儀、Melting Point B-545 熔點儀、Bruker AVANCE Ⅲ500MHz 全數(shù)字化傅立葉超異核磁共振譜儀等。雷西納德合成中所要用到的試劑包括：1-溴化萘、等。

1.2 試驗方法

向500mL四口燒瓶中加入104g1-溴化萘、控制溫度在60-70℃，分批次加入72g環(huán)丙烷溴化鎂，加入5g（DPPP）NiCl2，攪拌緩慢升溫至120-125℃反應2h，監(jiān)測1-溴化萘≤0.5%。過濾去除濾渣，控制溫度10-20℃緩慢滴加65mL濃硝酸，控制溫度不超過20℃攪拌反應2h，20g加入無水硫酸鎂，過濾取濾液。將濾液加入被氫氣轉換空氣的裝有氫氣球的500mL三口燒瓶中，控制溫度10-15℃加入10Pd/C，攪拌反應，TLC跟蹤反應完全后，過濾，在濾液中加入100mL乙醇，45g草酸，升溫至50℃，反應3h，TLC跟蹤反應完全，反應完全后，減壓蒸餾干燥得到固體草酸鹽LES3。

將100mL乙二醇二甲醚加入燒瓶中，控制瓶內(nèi)溫度≤ -20℃，攪拌緩慢滴加49g硫光氣，滴加完成后，反應1.5h，TLC跟蹤反應完全，減壓蒸餾得到關鍵中間體異硫氰酸酯LES-4。LES-4中加入50mL異丙醇，控制溫度50℃，加入30g氨基胍，攪拌反應3h，滴加50%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到11-12，反應2h，加入80mL甲苯，萃取，分出水相，取有機層，投入15g無水硫酸鎂干燥，過濾后蒸餾得到類白色固體LES-6。

向500mL四口燒瓶中加入100mL異丙醇，控制溫度45-50℃，投入前述的LES-6緩慢，攪拌至澄清，緩慢滴加27g氯代乙酸甲酯，控制溫度70℃反應3h，監(jiān)測LES-6≤0.5%，減壓濃縮蒸餾干燥，得到類白色固體LES-7。加入500mL四口燒瓶中加入150mL二氯甲烷，加入前步LES-7，攪拌均勻，溫度控制20-30℃，在加入15g三溴化磷，進行溴化反應1h，反應結束后，倒入冰水中進行淬滅反應，靜置分層，分出有機相，用稀碳酸氫鈉及食鹽水進行洗滌，濃縮至干得到固體，加入50mL乙醇，加熱至完全溶解后，活性炭脫色，過濾，濾液冷卻析晶，甩濾得到LES-8，收率77%。將燒瓶中加入水，攪拌溶解LES-8，滴加25mL的30%氫氧化鈉溶液，控制30-35℃反應5h，直到LES-8≤0.5%，加入40mL乙酸乙酯進行萃取，有機相用無水硫酯鎂進行脫水，

過濾，減壓蒸餾得到雷西納德，本步收率88%，純度99.5%。

2 結果分析

①合成路線上的技術創(chuàng)新。本項目的合成路線與專利文獻報道的路線均不同，在構造三唑環(huán)的關鍵步驟中做了改進合成出關鍵中間體6，在后續(xù)引入溴原子時摒棄了復雜的桑德邁爾反應，得到的產(chǎn)品易于純化，收率高，在后續(xù)烷基化反應時也減小了雙取代雜質(zhì)的生成，確保了最終成品的質(zhì)量，整個工藝得到的大部分中間體產(chǎn)物可以直接從反應液中析出，無需萃取、重結晶等操作步驟，減少了現(xiàn)有工藝中大量溶劑的使用，三廢少;②LES-1的制備中將格式試劑與原料加入方式進行了調(diào)整，大大降低了格式試劑的用量，降低了生產(chǎn)成本并減少了廢水的排放，對得到的粗品進行了精餾操作，提高了產(chǎn)物純度，降低了后續(xù)產(chǎn)品LES-4的純化難度;③LES-3步驟中采取在在乙醇中加氫還原，接著在乙醇中與草酸成鹽的工藝方法，將油狀的LES-3制成草酸鹽固體，利于物料的轉移和保存，并且減少了雜質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響;④LES-4步驟中，開發(fā)了低溫純化和固化技術，即在環(huán)己烷中先用活性炭脫色后再濾除活性炭，將濾液滴入-20℃左右的環(huán)己烷中結晶，避免了現(xiàn)有技術中使用高溫精餾這種成本高且安全系數(shù)大的工藝或使用柱層析純化工藝。得到的產(chǎn)物由淡紅色油狀物變?yōu)榘咨腆w，工藝操作簡單，且質(zhì)量可控，純度高，異構體雜質(zhì)可控制在0.1%以下;⑤開發(fā)了一種雷西納德成品的精制工藝，將粗品懸浮于丙酮中，加熱至完全溶解后常壓蒸餾至剩余一半丙酮，將無水乙醇滴入，冷卻后析晶，精制效果好，比單純的丙酮結晶收率高，并且解決了氯代雜質(zhì)難以去除的問題，顯著地提高了產(chǎn)品質(zhì)量，單個雜質(zhì)小于0.1%，達到藥用要求。產(chǎn)品質(zhì)量方面，目前我們生產(chǎn)的產(chǎn)品能滿足所有客戶和官方的標準，產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)少且質(zhì)量穩(wěn)定，達到國內(nèi)先進水平。

3 結論

該工藝綜合前述不同路線工藝的優(yōu)點，同時避開了原研的專利問題，直接以1-丙環(huán)丙基萘-4基-異硫氰酸酯和肼基甲酸酯為起始原料，進行親核反應代替復雜的邁克爾加成屬于創(chuàng)新工藝，通過物料的調(diào)整，降低格式反應物劑量，減少了降成本及三廢產(chǎn)生，用環(huán)己烷代溫結晶方式代替高溫精餾符合目前節(jié)能降耗的目標，是一個經(jīng)濟性較好的工藝路線。

作者簡介：

秦榮（1982- ），男，漢族，籍貫：浙江省紹興市，大學本科，工程師，研究方向：化學合成。