劉亞瓊

【摘要】目的：對重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓加序貫抗凝治療在中危肺血栓栓塞癥（PTE）患者治療中的效果進行評價。方法：收集符合入選標準的中危急性PTE患者69例納入研究，按治療方案分為實驗組（n=32）和對照組（n=37），實驗組予以rt-PA50mg溶栓，后序貫標準抗凝治療，對照組行常規(guī)標準抗凝治療;對兩組患者治療后血漿BNP水平、cTnⅠ水平、PaO2、PaCO2等指標變化做對比分析，統(tǒng)計兩組臨床療效并觀察出血情況。結(jié)果：與對照組比較，治療72h后實驗組患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），兩組BNP和PaCO2水平無顯著性差異（P>0.05）;兩組臨床療效比較，實驗組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），實驗組發(fā)生3例出血病例（無致命性大出血），對照組無出血病例發(fā)生。結(jié)論：RT-PA溶栓加序貫抗凝治療中危組急性PTE的短期療效較單純抗凝治療更有優(yōu)勢，但患者出血風險有所增加，臨床需加以重視。

【關(guān)鍵詞】肺血栓栓塞癥;RT-PA溶栓;抗凝

【中圖分類號】R197.3【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2020）15-243-02

肺血栓栓塞癥（pulmonarythromboembolism，PTE）發(fā)病機制復雜，是臨床多見的心肺血管急危重癥，死亡風險極大。目前，改善血液動力學指標、糾正低氧血癥、再通肺血管、預防再栓塞被認為是PTE治療的首要目標[1、2];這其中，肺栓塞溶栓和抗凝治療尤其關(guān)鍵。一般認為，溶栓是高危PTE的首選治療方法，而中危（中高危和中低危）PTE是否溶栓仍未完全達成共識。為進一步探討初始溶栓治療在中危PTE中的價值，本研究將評估rt-PA溶栓加序貫抗凝治療在中危急性PTE中的療效及安全性，并與單純規(guī)范化抗凝治療進行對照，旨在為PTE合理臨床決策提供依據(jù)。

1對象和方法

1.1對象

收集本院2015年1月至2019年5月的PTE確診病例69例納入研究，其中男45例、女24例，年齡37～73歲。診斷標準參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南（草案）》。入選標準：①根據(jù)PESI進行危險分層，符合中危肺血栓栓塞癥（PTE）概念的界定;②無溶栓及抗凝治療禁忌證;排除標準：①未按標準溶栓方案治療的病例;②既往有出血性腦卒中或半年內(nèi)有缺血性腦卒中病史;③近期有外傷、活動性出血、凝血功能障礙及未控制的嚴重心功能不全患者。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，入選對象全部簽署知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1分組及治療

所有病例詳細記錄人口學資料及病情病史，按治療方案分為實驗組（n=32）和對照組（n=37）。兩組患者的性別、年齡、病史比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），有可比性。實驗組予以rt-PA50mg溶栓，后序貫標準抗凝治療，具體用藥方案：將重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）50mg溶于生理鹽水50ml，微量泵持續(xù)泵入，溶栓結(jié)束后，序貫使用那屈肝素鈣4100U皮下注射q12h+華法林10mg。根據(jù)國際標準化比值（INR）調(diào)整華法林劑量，使INR達2.0～3.0。對照組用藥方案：給予那屈肝素鈣4100U皮下注射q12h+華法林10mg，重疊4～5d，連續(xù)監(jiān)測INR值，達到2.5時單用華法林治療。兩組同時予吸氧、抗感染、強心、平喘等對癥支持治療。

1.2.2評價指標

（1）治療期間嚴密觀察臨床癥狀、體征變化，對兩組患者治療后血漿腦鈉肽水平（BNP）、肌鈣蛋白Ⅰ水平（cTnⅠ）、動脈血氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）等指標變化做對比分析。（2）統(tǒng)計兩組臨床療效并觀察出血情況。療效判定標準[3]：臨床癥狀消失或明顯減輕，CTPA顯示缺損肺段數(shù)減少75%以上，或肺動脈CTA至正常水平判定為顯效;臨床癥狀較治療前減輕，CTPA顯示缺損肺段數(shù)減少50%以上，或肺動脈CTA提示有所改善判定為有效;未達到上述標準者為無效?？傆行?顯效+有效/總例數(shù)×100%。

1.3統(tǒng)計學方法

用SPSS22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間資料比較行t檢驗，計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較用x2檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組主要臨床觀察指標的變化分析

用藥72h后，實驗組與對照組血漿BNP、cTnⅠ濃度均較治療前降低，PaO2和PaCO2均較治療前升高，組內(nèi)治療前后指標變化的比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）。與對照組比較，治療后實驗組患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），兩組治療后BNP和PaCO2水平無顯著性差異（P>0.05）;具體見附表。

2.2兩組臨床療效情況

治療后實驗組總有效率為90.63%（29/32），對照組總有效率為72.97%（27/37），實驗組總有效率明顯高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（x2=3.836，P<0.05）。

2.3兩組出血情況的觀察

實驗組治療期間并發(fā)3例出血病例，出血發(fā)生率為9.38%（3/32），包括消化道出血1例、牙齦出血1例，靜脈穿刺處血腫1例，均為可控性局部出血，無致命性大出血。對照組無出血病例發(fā)生，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（x2=5.314，P<0.05）。

3討論

肺血栓栓塞癥（PTE）是由血栓阻塞肺動脈所致，其99%的栓子為靜脈或右心系統(tǒng)形成的血栓回流到肺動脈，引起肺動脈血流阻斷，造成肺動脈壓急劇升高，進而誘發(fā)急性右心功能衰竭和心律失常[2、4]?？鼓委熓荘TE的基本治療方法，其主要通過抑制凝血活酶生成，抑制血小板聚集和5-HT釋放，促使纖維蛋白溶解，阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的激活，從而有效防止血栓再形成和復發(fā)，但抗凝治療不能直接溶解已經(jīng)存在的血栓[5]。溶栓是近年來應(yīng)用于臨床治療PTE的重要進展，基于右心功能不全或衰竭是決定早期肺栓塞預后的重要因素，因此，眾多學者認為，盡快溶解栓子，并將尚待溶解的栓子盡可能推到肺動脈遠端，解除肺動脈堵塞，降低右心后負荷[6]，是減少高危PTE患者死亡率的關(guān)鍵。溶栓治療可以迅速溶解血栓，促進缺血肺組織血液灌注，減小肺動脈阻力，改善右室功能。雖然溶栓對減少嚴重PTE的病死率和復發(fā)率發(fā)揮著重要作用，但溶栓容易并發(fā)出血，所以ESC指南只推薦用于高危PT和沒有溶栓禁忌證的次大面積PTE患者，而中危PTE是否溶栓仍缺乏強有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

國外學者Jacque等[7]的一項大樣本多中心研究表明，溶栓雖然在減少死亡率，改善血流動力學方面優(yōu)于單純抗凝，但針對PTE復發(fā)方面并無明顯優(yōu)勢，且溶栓的出血性風險無疑大大增加。國外一項對中危PTE的溶栓與抗凝治療的有效性分析顯示，在病死率和復發(fā)率方面兩者比較無顯著統(tǒng)計學差異，但溶栓治療顯著增加患者出血風險。因此有學者提出，對于低危PTE或是中危PTE患者伴有輕度右心功能不良，或沒有臨床癥狀加重的不推薦溶栓治療。但更多研究表明，溶栓和抗凝兩者聯(lián)合對進一步降低PTE病死率和復發(fā)率效果不容忽視。國內(nèi)學者王愛麗等[8]一項研究顯示，溶栓加抗凝在中危肺血栓栓塞癥患者治療中的近期療效顯著，能夠改善患者預后，減少死亡率。國內(nèi)一項臨床隨機雙盲試驗顯示[9]，一組接受阿替普酶和普通肝素，另一組接受安慰劑和普通肝素，結(jié)果溶栓組臨床癥狀改善明顯，并且在住院及隨訪期間不良事件發(fā)生率較抗凝組降低，建議對于血流動力學穩(wěn)定伴的PTE使用溶栓加抗凝治療的方案。

本研究對中危組急性PTE患者采用了RT-PA溶栓加序貫抗凝治療，目前常規(guī)rt-PA的推薦劑量包括50mg和100mg兩種;有報道，使用標準劑量rt-PA100mg溶栓對改善氧合及降低肺動脈壓效果更好，但增加出血風險。而rt-PA推薦劑量為50mg時，即可實現(xiàn)血流動力學和右心功能改善的既定目標，且出血風險明顯減少。本研究采納了5mgrtPA的用藥方案，結(jié)果顯示，與采用單純標準抗凝治療的對照組比較，治療72h后實驗組患者cTnⅠ水平降低（P<0.05）、PaO2水平升高（P<0.05），兩組BNP和PaCO2變化無顯著性差異（P>0.05）;兩組臨床療效比較，實驗組總有效率明顯高于對照組（P<0.05），實驗組發(fā)生3例出血病例（無致命性大出血），對照組無出血病例發(fā)生。研究結(jié)果進一步提示，與抗凝治療比較，RT-PA溶栓加序貫抗凝治療可以加快血流動力學改善效果，有利于提高自主循環(huán)恢復率和右心心肌損傷的修復，雖然增加總的出血風險，但并不會增加致命性出血風險。

綜上所述，RT-PA溶栓加序貫抗凝治療中危組急性PTE的短期療效較單純抗凝治療更有優(yōu)勢，但患者出血風險有所增加。因此在選擇抗凝治療，還是選擇溶栓加抗凝療法仍有分歧和爭議性。也可以認為，如何選擇溶栓藥物的應(yīng)用劑量以及如何減少或避免溶栓的出血風險，可能是中危PTE溶栓治療的重點。本次研究的結(jié)論為制定中危PTE的治療方案提供了循證醫(yī)學證據(jù)。但因納入病例數(shù)限制且缺少遠期效果跟蹤是本研究不足之處，將來的研究可擴大樣本量對本治療方案影響PTE死亡和（或）復發(fā)的問題進一步予以驗證。

參考文獻

[1]萬鈞，翟振國.特殊情況下的肺血栓栓塞癥診斷和治療-2018年《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》解讀[J].診斷學理論與實踐，2019，18（1）：34-36.

[2]楊媛華，周榮榮.急性肺血栓栓塞癥的診治[J].臨床薈萃，2016，31（4）：349-351.

[3]中華醫(yī)學會呼吸病學分會肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2001，24（s）：259-264.

[4]孫凱，袁超，陳旭鋒，等.中危肺血栓栓塞癥溶栓治療效果分析[J].南京醫(yī)科大學學報，2016，36（12）：1478-1480.

[5]ClarkD，MilneM，WilsherKS，etal.Lackoffunctionalinformationexplainsthepoorperformanceof‘clotloadscoresatpredictingoutcomeinacutepulmonaryembolism[J].RespiratoryPhysiologyNeurobiology，2014，19（10）：1209.

[6]王迎莉，王志方，劉旭龍，等.溶栓加抗凝治療中危肺血栓栓塞癥的臨床評價[J].實用藥物與臨床，2018，21（03）：293-295.

[7]JacqueAE，LangiusMC，PeterJM，etal.Thrombolysisforacuteintermediate-riskpulmonaryembolism：Ameta-analysis[J].ThrombosisResearch，2015，136（5）：694-703.

[8]王愛麗，王金祥，李曉輝，等.中高危急性肺血栓栓塞癥患者溶栓聯(lián)合抗凝與單純抗凝治療的近期療效比較[J].心肺血管病雜志，2016，35（7）：524-528.

[9]王超，謝娟.阿替普酶聯(lián)合低分子肝素治療急性肺血栓栓塞癥的臨床效果觀察[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（22）：22-24.