賀 彥，徐娟娟，王有娣

(中山大學(xué)新華學(xué)院藥學(xué)院，廣東 廣州 510520)

根據(jù)國發(fā)[2012]5號《國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》文件指出，藥品安全是重大的民生和公共安全問題，事關(guān)人民群眾身體健康和社會和諧穩(wěn)定[1]。藥品作為預(yù)防、治療、診斷人的疾病的物質(zhì)，包括化學(xué)原料藥及其制劑、中藥材、抗生素、生化藥品、疫苗、血液制品等，其安全性關(guān)系到使用過程中或使用后不良反應(yīng)情況的發(fā)生程度。近年來，藥品質(zhì)量安全事件層出不窮，如喜炎平事件、“齊二藥”事件、欣弗事件、甲氨蝶呤事件、纈沙坦事件、長春長生疫苗事件等，這些藥品安全事件波及面廣、影響力大，也深刻反映出我國藥品安全的現(xiàn)狀：一方面我國藥品監(jiān)管體系仍存在諸多漏洞，如藥品生產(chǎn)監(jiān)管體制較陳舊[2]，藥品上市后再評價制度不完善等[3]；另一方面，隨著高新科技及醫(yī)藥研究水平的快速提高，藥品多樣性不斷發(fā)展，這對藥品質(zhì)量安全管理帶來了潛在的威脅；而人口老齡化也使得人類對藥品的需求不斷加大，人民群眾對藥品不再停留在單一的關(guān)注有效性，而是對安全性的關(guān)注逐漸提高。

藥物制劑組成復(fù)雜，包括原料藥、輔料、催化劑等，組成各組分的無機元素種類雜多，一部分直接或間接參與人體的各種生理生化過程從而影響藥品活性，如鈣、鎂、鈉、鉀、鋅、鐵等[4]；另一部分對藥效無益甚至?xí)a(chǎn)生毒性反應(yīng)影響藥品質(zhì)量，即為元素雜質(zhì)。國際人用藥物注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會議(International Conference of Harmonization，ICH)于2014年12月發(fā)布Q3D元素雜質(zhì)指南，并于2019年3月進行了最新修訂[5]，該指南對元素雜質(zhì)的分類、風(fēng)險、濃度限度等進行了詳細(xì)評估，旨在為新藥制劑和其賦形劑中的元素雜質(zhì)的定性和定量控制提供指導(dǎo)方針，并為元素雜質(zhì)建立了允許日暴露量(Permitted Daily Exposure，PDE)[5]。本文總結(jié)了與藥品質(zhì)量安全緊密相關(guān)的元素雜質(zhì)在化學(xué)元素周期表中的分布，分析了這些元素雜質(zhì)在藥物制劑中的引入途徑及限度要求，列舉了部分元素雜質(zhì)在不同形態(tài)的同一元素與人體健康的關(guān)系，旨在為藥物制劑中元素雜質(zhì)的監(jiān)測和藥品質(zhì)量控制提供科學(xué)指導(dǎo)。

1 藥物制劑元素雜質(zhì)分類

藥物制劑的元素雜質(zhì)包括各組分中可能引入的部分人體必需的微量元素以及部分尚未發(fā)現(xiàn)存在于人體內(nèi)的金屬元素，如鎘、汞、鉛、鈀等。與生命體有關(guān)的金屬元素僅有十幾種，在生物體內(nèi)相對含量較低，屬于“微量元素”，如錳、鈷、銅、鎳、鉻等，這些元素在化學(xué)元素周期表中呈規(guī)律分布，主要是第三、四周期的堿金屬、堿土金屬和第四周期過渡金屬[4]。人體必需的微量元素在正常體內(nèi)都有其規(guī)定的相對含量，如鉻與葡萄糖代謝及胰島素分泌有關(guān)，在一般成年人體內(nèi)約含6 mg[6]，鈷是維生素B12的中心金屬離子并參與多種酶的催化過程，在一般成年人體內(nèi)約含1.1～1.5 mg[7]；而對于人體尚未發(fā)現(xiàn)的金屬元素，一旦進入體內(nèi)，即使在極微量的情況下也能通過配位鍵與氨基酸或蛋白酶等緊密結(jié)合，從而影響生命體的正常生理過程。

根據(jù)元素對人體的毒性大小及在藥物制劑中出現(xiàn)的可能性，ICH Q3D將元素雜質(zhì)分為三類[5]。第一類，對人體毒性較大，在所有給藥途徑中都必須進行檢測并限制使用；第二類，包括2A類和2B類，2A類在藥物制劑中出現(xiàn)的概率較高，在所有給藥途徑中均須進行檢測，2B類在藥物制劑中出現(xiàn)的概率較低，故無需檢測，若在原料藥、輔料等生產(chǎn)過程有意添加則需檢測；第三類，口服給藥對人體毒性較低，只需對注射給藥及吸入給藥途徑中進行檢測。由于藥物制劑在原料藥、生產(chǎn)等過程引入過量或有毒形態(tài)的元素雜質(zhì)，均會對生命體產(chǎn)生重大影響，故為保證藥品質(zhì)量安全，須控制藥物制劑中元素雜質(zhì)的控制閾值為該元素PDE的30%[8]。

2 各類元素雜質(zhì)在化學(xué)元素周期表的分布及引入途徑

化學(xué)元素周期表目前包括118種化學(xué)元素[9]，根據(jù)原子序數(shù)由小到大排列成表，共有7個橫行為7個周期，有18個縱列為18個族，每種元素均有其獨特的結(jié)構(gòu)組成及理化性質(zhì)[10]，同一族中元素性質(zhì)相似，包括堿金屬元素、堿土金屬元素、過渡元素、主族金屬元素、類金屬元素、非金屬元素、鹵素及稀有氣體。

元素雜質(zhì)在化學(xué)元素周期表中主要分布于第四、五、六周期的過渡元素、主族金屬元素、類金屬元素和非金屬元素，另有少部分堿金屬元素、堿土金屬元素。

2.1 過渡元素

過渡元素的原子半徑較大，具有可變的氧化態(tài)和較好的配位性能[11]，可以多樣的配位形式與人體內(nèi)的酶或蛋白質(zhì)結(jié)合影響生理過程。ICH Q3D將16種過渡元素定為元素雜質(zhì)[5]，其中位于第三過渡系的元素雜質(zhì)由于原子半徑更大，離子性降低而不易代謝，易在體內(nèi)蓄積[4]，毒性更大，如鎘、汞對人體有劇毒，可造成腎臟、生殖系統(tǒng)等損傷，為第一類元素雜質(zhì)；而位于第一過渡系的釩、鉻、鈷、鎳、銅、鉬是人體必需的微量元素，但由于其不同的存在形態(tài)或含量對人體產(chǎn)生的影響不同，亦歸屬為元素雜質(zhì)。過渡元素雜質(zhì)引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量(PDE)見表1。

表1 過渡元素雜質(zhì)的引入途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量(PDE)[8,12]Table 1 Introduction way of transition elements as impurities and their permitted daily exposure(PDE) in different routes of administration

2.2 主族金屬元素

ICH Q3D將1種堿金屬(鋰)、1種堿土金屬(鋇)及另外3種主族金屬元素(錫、鉈、鉛)定為元素雜質(zhì)，其中錫也是人體必需的微量元素。鉛是一種對人體毒性極大的元素，可損害神經(jīng)、消化和心血管等多個系統(tǒng)[13]，為第一類元素雜質(zhì)。主族金屬元素雜質(zhì)引入藥物制劑的途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量(PDE)見表2。

表2 主族金屬元素雜質(zhì)的引入途徑及在不同給藥途徑的允許日暴露量(PDE)[8,12]Table 2 Introduction way of main group metals elements as impurities and their permitted daily exposure(PDE) in different routes of administration

2.3 類金屬元素

砷(As)：位于化學(xué)元素周期表中第33位，ⅤA族元素，砷是人體必需的微量元素，但由于砷在體內(nèi)會蓄積，過量的砷會引發(fā)心血管系統(tǒng)疾病或癌癥等[14]，因此將砷定為第一類元素雜質(zhì)，可能通過輔料(如磷酸氫二鉀、甘露醇、聚乙二醇)、生產(chǎn)設(shè)備(如聚丙烯瓶、硅膠灌裝管、玻璃器具)、密閉容器(如西林瓶、膠塞)等引入藥物制劑[12]，ICH Q3D指出砷在不同給藥途徑中允許日暴露量(PDE)分別為：口服給藥為15 μg/天，注射給藥為15 μg/天，吸入給藥為2 μg/天。

銻(Sb)：位于化學(xué)元素周期表中第51位，ⅤA族元素，其口服毒性較低，為第三類元素雜質(zhì)，其可能引入藥物制劑的途徑與砷相似，ICH Q3D指出銻在不同給藥途徑中允許日暴露量(PDE)分別為：口服給藥為1200 μg/天，注射給藥為90 μg/天，吸入給藥為20 μg/天。

2.4 非金屬元素

硒(Se)：位于化學(xué)元素周期表中第34位，ⅥA族元素，是人體必需的營養(yǎng)元素之一，但若超過營養(yǎng)規(guī)定的水平就會造成中毒。其在藥品中出現(xiàn)的可能性較低，為2B類元素雜質(zhì)，可能在原料藥、輔料等生產(chǎn)過程引入藥物制劑，ICH Q3D指出硒在不同給藥途徑中允許日暴露量(PDE)分別為：口服給藥為150 μg/天，注射給藥為80 μg/天，吸入給藥為130 μg/天。

3 元素雜質(zhì)分析及控制討論

藥品質(zhì)量不僅與元素雜質(zhì)的總量有關(guān)，也與元素雜質(zhì)的存在形態(tài)有關(guān)[15]，即同一元素在不同的價態(tài)或不同的分子組成形態(tài)時，其有效性或毒性不同，這主要由于化學(xué)元素周期表中各個元素的電子層排列方式不同影響穩(wěn)定性造成。例如，釩是人體必需的微量元素，金屬釩的毒性極低，但無機釩化合物卻具有較高毒性，并且五價釩化合物的毒性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于三價釩化合物[16]；鉛是一種有劇毒的重金屬元素，其毒性大小與化學(xué)形態(tài)的關(guān)系表現(xiàn)為：毒性大小烷基鉛化合物>無機鉛化合物>金屬鉛[15]，烷基鉛化合物中毒一般是急性中毒，嚴(yán)重影響神經(jīng)系統(tǒng)并可能導(dǎo)致死亡；汞的毒性大小與化學(xué)形態(tài)的關(guān)系表現(xiàn)為：毒性大小有機汞化合物>無機汞化合物>單質(zhì)汞，有機汞化合物能造成人體神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)的永久性損失，但有機汞化合物極少在藥物中出現(xiàn)，無機汞化合物主要通過二價汞離子與含硫氨基酸配位結(jié)合導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性而影響人體生理過程，故在元素雜質(zhì)檢測時一般根據(jù)Hg2+來測定[17]。所以，研究元素雜質(zhì)的存在形態(tài)對藥品質(zhì)量監(jiān)控同樣重要。

目前測定元素雜質(zhì)最常用的手段為利用電感耦合等離子體-質(zhì)譜法(ICP-MS)或電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法(ICP-AES)來檢測多種元素雜質(zhì)[18]，利用原子吸收光譜法(AAS)來檢測單一的元素雜質(zhì)[19]。我國于2017年6月批準(zhǔn)加入ICH[20]，國家藥品監(jiān)督管理部門與國際接軌，發(fā)布了《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評價技術(shù)要求(征求意見稿)》， 其中明確提出要求按照ICH Q3D的規(guī)定對原料藥、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)進行控制和評估[21]。國家藥典委員會在“《中國藥典》2020年版四部通則征求意見稿(第三批)”中的元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則章節(jié)[17]，指出按照ICH Q3D對化學(xué)藥品中的元素雜質(zhì)進行限度控制并明確規(guī)定了適用范圍，提供了元素雜質(zhì)限度的確認(rèn)方法及控制辦法等。

以ICH Q3D為監(jiān)管指南和標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格監(jiān)測和控制元素雜質(zhì)在藥物制劑中的總量，根據(jù)元素雜質(zhì)不同存在形態(tài)對藥品質(zhì)量的影響制定合理的評估方案，分析元素雜質(zhì)可能引入的途徑來制定控制策略，如調(diào)整相關(guān)生產(chǎn)工藝、選擇合適的容器設(shè)備等，以確保元素雜質(zhì)水平控制符合限度要求，為藥品質(zhì)量監(jiān)管提供有力保障。