王菲菲,王 玉,張 廉,姜 丹,尹世杰
特發(fā)性癲癇是一組除了遺傳因素以外并沒有找到腦部器質性病變或者其他的潛在的病因的癲癇及癲癇綜合征。特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalized epilepsy,IGE)在特發(fā)性癲癇中最為常見,大約占所有的癲癇的30%。目前國內外對癲癇主要的治療手段為服用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs,AEDs),長期服藥會產生藥物的副作用和增加患者的經濟負擔;臨床上對長時間未發(fā)作的患者給予停藥,停藥后部分患者復發(fā)。目前國內外對癲癇停藥后復發(fā)的危險因素研究較多,但對IGE停藥后復發(fā)的研究較少,兩者均無明確的一致性的結論,該文通過回顧性分析IGE停藥后復發(fā)的危險因素,為臨床預防和治療提供建議。
1.1 病例資料選取2016年1月~2019年1月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院癲癇??崎T診確診的96例診斷IGE患者的臨床資料。入組標準:① 參照2017年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇分類標準復合IGE分類診斷標準;② 具有正常聽說及語言表達能力;③ 均行腦電圖(electroencephalogram,EEG)檢查;④ AEDs治療后2年內無發(fā)作患者,逐漸減藥直至停藥,減藥期間無癲癇發(fā)作且停藥前EEG正常。排除標準:① 有腦梗死、顱內占位、感染、代謝性腦病、腦外傷等引起繼發(fā)性癲癇的病史;② 頭顱CT或者頭顱MRI提示存在顱內病變;③ 長期的服用AEDs以外的藥物;④ 做過癲癇矯正手術;⑤ 排除依從性差、病史描述不清或不愿意參加本研究的患者;⑥ 隨訪過程中失聯(lián)甚至死亡的病人。
1.2 方法
1.2.1一般資料 搜集96例患者的臨床資料和隨訪資料,其中男性47例,女性49例,年齡12~48(24.6±2.3)歲。臨床資料包括性別、熱驚厥(febrile seizures, FS)史、癲癇家族史、癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE)史、AEDs治療至最后一次發(fā)作的之間每年發(fā)作次數(shù)(發(fā)作頻率)、開始撤藥至完全停藥時間(撤藥時間)、首次EEG、停藥后EEG表現(xiàn)、AEDs用藥方案以及有無飲用咖啡、茶葉、可樂、飲酒、睡眠不足、熬夜、口服抗生素、感染、看電視、手機、電腦、學習壓力、疲勞、月經、妊娠等。
1.2.2檢查方法 入組患者停藥前均經過EEG監(jiān)測,停藥后定期行EEG監(jiān)測、頭顱CT或MRI檢查,服藥期間定期行血常規(guī)、肝腎功能監(jiān)測。
1.2.3停藥與隨訪方法 所有患者均為AEDs治療后2年內無發(fā)作患者,逐漸減藥直至停藥,減藥期間無癲癇發(fā)作且停藥前EEG正常。對患者進行隨訪,包括電話隨訪和門診隨訪,隨訪期間若有1次癲癇發(fā)作,即認為癲癇復發(fā),并做出相應的處理,隨訪期間行EEG檢查,根據1年內是否復發(fā)分為癲癇復發(fā)(復發(fā)組)和未復發(fā)組(對照組),未復發(fā)組至少隨訪1年。
1.3 統(tǒng)計學處理使用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析,對可能引起復發(fā)的因素采用χ2檢驗行單因素分析,單因素分析有統(tǒng)計學意義的行Logistic多因素回歸分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 癲癇復發(fā)的單因素分析在96例患者中1年內癲癇復發(fā)40例(41.7%),未復發(fā)56例(58.3%),單因素分析顯示女性(P=0.002)、首次EEG異常(P=0.038)、停藥后EEG異常(P=0.011)、發(fā)作頻率>5次/年(P=0.032)、撤藥時間≤6個月(P=0.001)、聯(lián)合用藥(P=0.003)與IGE停藥后復發(fā)風險較高有關,而FS史、SE史、癲癇家族史與IGE停藥后復發(fā)無相關性,見表1。
表1 癲癇復發(fā)的單因素分析[n(%)]
2.2 Logistic多因素回歸分析顯示女性(OR=3.550,P=0.024)、首次EEG異常(OR=4.532,P=0.015)、停藥后EEG異常(OR=4.233,P=0.012)、發(fā)作頻率>5次/年(OR=5.431,P=0.007)、撤藥時間≤6個月(OR=7.378,P=0.001)、聯(lián)合用藥(OR=4.966,P=0.007)為IGE停藥后復發(fā)的獨立危險因素,見表2。
表2 Logistics多因素分析
2.3 IGE停藥后復發(fā)的誘發(fā)因素96例患者復發(fā)40例,其中有誘因25例(62.5%),無誘因15例(37.5%)??措娨暋⑹謾C、電腦5例(20%),咖啡因(包括咖啡、茶葉、可樂)4例(16.0%),睡眠紊亂(包括失眠、睡眠不足、熬夜)4例(16.0%),口服抗生素(頭孢類、青霉素類、喹諾酮類)3例(12.0%),感染3例(12.0%),飲酒2例(8.0%),學習壓力大1例(4%),疲勞1例(4%),月經1例(4%),妊娠1例(4%)。
目前針對IGE停藥的方案我國尚無明確的指南,臨床均按個體化經驗治療,一般撤藥時間在2年以上無發(fā)作且撤藥前EEG基本正常。在最近的2017年國際抗癲癇聯(lián)盟[1](international league against epilepsy,ILAE)推出了最新的癲癇分類和癲癇類型,IGE包括了4種最常見的發(fā)作形式,兒童失神癲癇(children absence epilepsy,CAE)、青年型肌陣攣性癲癇(juvenile myoclonic epilepsy,JME)、青少年失神癲癇(juvenile absence epilepsy,JAE)以及單獨的全面性強直陣攣癲癇。在本研究中患者均為2年以上無發(fā)作逐漸撤藥,本研究顯示1年內患者復發(fā)率為41.7%,2015年中國抗癲癇協(xié)會[2]指出癲癇停藥后復發(fā)率為12%~66%不等。Karalok et al[3]對284例癲癇患者隨訪,發(fā)現(xiàn)18%患者復發(fā),其中64.7%患者在停藥后第一年復發(fā),青少年肌陣攣/失神癲癇組的復發(fā)風險最高,良性嬰兒發(fā)作組的復發(fā)風險最低。本研究中復發(fā)率偏高的原因可能與隨訪時間較短有關。女性比男性更容易復發(fā)的原因認為雌激素可以誘發(fā)海馬的神經元結構和功能的改變,從而增加癲癇發(fā)作的易感性。女性在月經時期雌激素水平升高,孕烯醇酮的水平較高,具有神經毒性的類固醇脫氫表雄酮,從而導致撤藥后女性病人更易復發(fā)。但Strozzi et al[4]在研究中發(fā)現(xiàn)性別并不是停藥后復發(fā)的危險因素。在本研究中首次EEG異常和停藥后EEG異常的患者復發(fā)率高,均為復發(fā)的危險因素。Bouma et al[5]研究發(fā)現(xiàn)治療前EEG正常的患者停藥后癲癇的復發(fā)率(11.1%)較治療前EEG異常的復發(fā)率(24.6%)要低。而國內學者[6]研究發(fā)現(xiàn)停藥后EEG異常是停藥后復發(fā)的高危因素。目前大部分研究學者[7-8]認為癲癇發(fā)作頻率與癲癇停藥后復發(fā)密切相關,屈會霞 等[7]對癲癇患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)發(fā)作頻率>5次/年是癲癇復發(fā)的危險因素。徐亭亭 等[8]對停藥的癲癇患者研究,發(fā)現(xiàn)發(fā)作頻率>5次/年是癲癇復發(fā)的危險因素。原因可能是隨著癲癇發(fā)作次數(shù)的增多大腦損傷也越嚴重,停藥后患者容易復發(fā)。本研究中表明撤藥時間也是停藥后復發(fā)的危險因素,羨一心[9]研究發(fā)現(xiàn)撤藥時間≤半年的癲癇患者復發(fā)率高。徐亭亭 等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)撤藥時間<6個月的癲癇患者復發(fā)率高。目前對于癲癇撤藥速度尚無循證醫(yī)學的依據,但大多數(shù)不主張快速的撤藥。對有撤藥后有復發(fā)危險因素的患者,EEG異常和多種藥物聯(lián)合治療的患者撤藥速度均應緩慢。本研究表明聯(lián)合用藥的患者比單藥治療的患者復發(fā)率高,為復發(fā)的危險因素;慕鵬鶯[10]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用AEDs藥物患者復發(fā)風險要高;另有研究[9]表明癲癇的復發(fā)與用藥種類數(shù)無關。本研究中起病年齡、FS史、SE史、癲癇家族史與IGE停藥后復發(fā)無相關性,可能與樣本量較少,隨訪時間短有關。
本研究中復發(fā)共40例,其中有誘因的25例。目前誘發(fā)因素導致癲癇發(fā)作的作用機制尚不明確。由間歇性的光刺激誘發(fā)癲癇樣放電或光所導致的癲癇發(fā)作反應稱為光敏感性癲癇,它的發(fā)作通常由視覺刺激所誘發(fā),看電視、電腦、手機、玩電子游戲等視覺刺激可誘發(fā)癲癇發(fā)作。光敏性癲癇以IGE最為常見,特別是JME,其發(fā)病機制目前尚不清楚。咖啡因存在于可樂、咖啡、茶中,目前對咖啡因尚無大數(shù)據的研究。睡眠紊亂的復發(fā)患者也有4例,Samsonsen et al[11]通過對癲癇患者的隨訪研究分析出睡眠不足也是癲癇發(fā)作的危險因素。
目前國內外對IGE停藥后復發(fā)的危險因素研究得較少,本研究對IGE停藥后復發(fā)的危險因素和誘發(fā)因素進行分析,為以后在IGE的撤藥停藥的臨床工作中,提供一定的借鑒和參考。但仍有隨訪時間短、樣本量小等不足之處。有關IGE患者撤藥仍需進行大樣本、隨機對照、多中心以及長期隨訪的研究。