穆凱

(杞縣人民醫(yī)院 肝病科，河南 開封 475200)

乙型肝炎肝硬化失代償期為終末期肝病，5 a生存率為14%[1]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)持續(xù)復(fù)制、反復(fù)炎癥活動(dòng)為病情進(jìn)展的主要原因。因此，臨床應(yīng)盡快抑制HBV復(fù)制，以改善患者病情，提高生存率。拉米夫定能有效抑制HBV復(fù)制，是治療乙型肝炎肝硬化失代償期的常用藥物，但存在病毒易變異、持續(xù)應(yīng)答性不高等缺點(diǎn)?；诖?，本研究探討替諾福韋酯治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取杞縣人民醫(yī)院收治的72例乙型肝炎肝硬化失代償期患者(2017年1月至2018年6月)，根據(jù)治療方案分為兩組。單一用藥組(36例)：男21例，女15例；Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)21例，C級(jí)15例；年齡25～61歲，平均(48.26±5.04)歲。聯(lián)合組(36例)：男22例，女14例；Child-Pugh分級(jí)為B級(jí)20例，C級(jí)16例；年齡27～62歲，平均(47.06±5.24)歲。兩組患者Child-Pugh分級(jí)、性別、年齡對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊咦栽竻⑴c本研究并簽署知情同意書。本研究經(jīng)杞縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乙型肝炎肝硬化失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核苷酸(hepatitis B virus deoxyribonucleicacid，HBV DNA)為陽(yáng)性。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性疾病；②其他類型肝炎所致肝硬化；③合并其他肝炎病毒感染；④妊娠或哺乳期婦女；⑤合并惡性腫瘤；⑥對(duì)本研究藥物(拉米夫定、替諾福韋酯)過敏；⑦參與其他臨床研究。

1.3 治療方法兩組患者均接受對(duì)癥治療(護(hù)肝、降酶、退黃等)。單一用藥組給予拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113025)口服，每次100 mg，每日1次。聯(lián)合組接受替諾福韋酯[Aspen Port Elizabeth(Pty)Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20130589]聯(lián)合拉米夫定治療：拉米夫定治療方法同單一用藥組，替諾福韋酯口服，每次300 mg，每日1次。兩組均治療12個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1肝功能 分別于治療前后取患者靜脈血4 mL，離心取上清液，以全自動(dòng)生化分析儀(cobas c311，瑞士羅氏)檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(albumin，Alb)、總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)水平。

1.4.2血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 取患者靜脈血3 mL，離心取上清液，采用PCR法檢測(cè)，廈門致善生物科技有限公司提供試劑及試劑盒，拷貝數(shù)<1 000 mL-1判定為HBV DNA陰性。

1.4.3補(bǔ)體C3、C4水平 分別于治療前后以免疫散射比濁法測(cè)定血清補(bǔ)體C3、C4水平。

1.4.4肝纖維化指標(biāo) 采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定患者治療前后血清Ⅳ型膠原(type Ⅳ collagen，Ⅳ-C)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)、Ⅲ型前膠原(type Ⅲ procollagen，PCⅢ)水平。

1.4.5不良反應(yīng) 記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括乏力、惡心、食欲下降、頭痛等。

2 結(jié)果

2.1 肝功能兩組治療前血清T-Bil、ALT、Alb水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清ALT、T-Bil均較治療前降低，Alb水平均較治療前升高，且聯(lián)合組ALT、T-Bil均低于單一用藥組，Alb水平高于單一用藥組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.2 血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率治療后，單一用藥組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰21例(58.33%)，聯(lián)合組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰29例(80.56%)。聯(lián)合組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高于單一用藥組(χ2=4.189，P=0.041)。

2.3 肝纖維化指標(biāo)治療前，兩組血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均較治療前降低，且聯(lián)合組PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均低于單一用藥組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 補(bǔ)體C3、C4水平治療前，兩組血清補(bǔ)體C3、C4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清補(bǔ)體C3、C4水平均高于治療前，且聯(lián)合組C3、C4水平均高于單一用藥組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清補(bǔ)體C3、C4水平比較

2.5 不良反應(yīng)單一用藥組出現(xiàn)惡心1例，食欲下降1例；聯(lián)合組出現(xiàn)惡心1例，頭痛1例，乏力1例。單一用藥組不良反應(yīng)發(fā)生率[5.56%(2/36)]與聯(lián)合組[8.33%(3/36)]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

失代償期肝硬化為晚期肝病，治療難度大，并發(fā)癥多，預(yù)后差，其中HBV復(fù)制活躍的患者易引發(fā)肝功能衰竭，致死率更高。研究發(fā)現(xiàn)，血清HBV DNA水平為乙型肝炎病情進(jìn)展、發(fā)生肝癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。拉米夫定為臨床常用抗病毒藥物，能減少HBV復(fù)制，阻止病情惡化，但長(zhǎng)期治療易發(fā)生耐藥性，治療乙型肝炎2 a耐藥率可高達(dá)46%[4]。替諾福韋酯為新型核苷酸類藥物，能結(jié)合天然脫氧核糖底物，從而抑制病毒聚合酶，還可插入DNA，阻滯HBV DNA鏈延長(zhǎng)，抑制HBV DNA復(fù)制[5]。本研究中治療后聯(lián)合組血清ALT、T-Bil水平均低于單一用藥組，Alb、血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率均高于單一用藥組，提示在乙型肝炎肝硬化失代償期治療中加用替諾福韋酯，能有效改善患者肝功能，促進(jìn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰。兩藥聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，能快速抑制HBV復(fù)制，降低HBV DNA載量，從而改善肝功能，促進(jìn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰。

本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血清PCⅢ、HA、Ⅳ-C水平均低于單一用藥組，提示在乙型肝炎肝硬化失代償期治療中加用替諾福韋酯，能改善患者肝纖維化程度。相關(guān)研究表明，感染HBV后患者肝細(xì)胞中HBV DNA不斷復(fù)制，可發(fā)展至肝纖維化，HA、Ⅳ-C、PCⅢ大量分泌，患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ水平升高[6-7]。在拉米夫定治療基礎(chǔ)上加用替諾福韋酯，抗病毒能力增強(qiáng)，減輕對(duì)肝細(xì)胞損傷，抑制肝纖維化進(jìn)程。

補(bǔ)體系統(tǒng)為免疫系統(tǒng)重要組成部分，抗病毒感染中占一線防御低位，C3、C4是連接經(jīng)典、旁路途徑的樞紐[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療后血清補(bǔ)體C3、C4水平均高于單一用藥組，說明在乙型肝炎肝硬化失代償期治療中加用替諾福韋酯，能保護(hù)肝細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫功能。此外，本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，提示在乙型肝炎肝硬化失代償期治療中加用替諾福韋酯未提高不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上可知，在乙型肝炎肝硬化失代償期的治療中加用替諾福韋酯能改善患者肝功能，提高血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及補(bǔ)體C3、C4水平，阻斷肝纖維化進(jìn)程。