王 勇

(駐馬店市第二人民醫(yī)院綜合科，駐馬店 463000)

薄型子宮內(nèi)膜是指在雌激素作用下，最大卵泡直徑超過18 mm時，子宮內(nèi)膜厚度<8 mm，子宮內(nèi)膜厚度遠低于成功妊娠閾值的厚度，是引起女性不孕癥的重要原因。目前西醫(yī)對子宮內(nèi)膜薄型不孕癥的治療方法主要為增加外源性雌激素，促進子宮內(nèi)膜生長，增加內(nèi)膜厚度。但臨床發(fā)現(xiàn)單純采用雌激素治療本病并不能改善患者子宮內(nèi)膜血液灌注情況，患者妊娠率未得到明顯提高，且長期接受雌激素治療，易增加乳腺癌、血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生風險[1]。中醫(yī)對不孕癥的治療積累了大量的經(jīng)驗，已成為輔助生殖技術(shù)的強大助力。近年來，越來越多的臨床醫(yī)師嘗試將各種中醫(yī)療法應(yīng)用到不孕癥的輔助治療中，以期改善患者妊娠結(jié)局[2]。中醫(yī)婦科學多認為，不孕癥主要病因機制為腎氣不足，沖任虧虛，難以攝精成孕，治宜補腎填精，益氣養(yǎng)血。本研究擬采用五子衍宗丸合毓麟珠加減配合小劑量雌激素治療腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜薄型不孕癥，觀察其對患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜動脈參數(shù)、血清激素水平及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年3月我院收治的92例子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者，既往均未采用宮腔手術(shù)治療，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組2組。觀察組46例，年齡22～37歲，平均年齡(29.5±4.3)歲；病程1～6年，平均(2.7±1.1)年；月經(jīng)周期25～35天，平均月經(jīng)周期(29.5±2.2)天。對照組46例，年齡23～38歲，平均年齡(29.3±3.9)歲；病程1～7年，平均(2.9±1.0)年；月經(jīng)周期 26～36天，平均月經(jīng)周期(29.9±2.3)天。兩組患者年齡、病程、月經(jīng)周期等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(8版)》[3]對不孕癥的規(guī)定，并參照《孕產(chǎn)超聲診斷學》[4]對子宮內(nèi)膜薄型的規(guī)定：超聲檢測提示黃體中期最大卵泡直徑超過18 mm時，子宮內(nèi)膜厚度低于8 mm。中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)婦科學》[5]和《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[6]對不孕癥的規(guī)定，辨證為腎氣虛證：主癥為婚久未孕，月經(jīng)量較少；次癥為月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)量少，經(jīng)色黯淡，腰腿酸軟無力，神疲乏力，頭暈，性欲低，夜尿多；舌脈為舌質(zhì)淡，舌苔薄白，脈沉弱或細。

1.3 納入與排除標準

納入標準：① 符合上述中西醫(yī)對不孕癥和子宮內(nèi)膜薄型的診斷標準者。② 中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證者。③ 年齡20～40歲者。④ 近2周內(nèi)未接受治療本病的其他方法者。⑤ 近3個月未使用避孕藥或激素類藥物治療者。⑥ 性生活正常者。⑦ 患者均知悉本次臨床試驗研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。排除標準：① 合并子宮肌瘤、子宮肌腺癥、輸卵管堵塞等器質(zhì)性病變者。② 合并畸形子宮、縱膈子宮等子宮形態(tài)異常者。③ 合并多囊卵巢綜合征、卵巢囊腫、卵巢功能減退等生殖內(nèi)分泌病變者。④ 合并心腦血管病變、肝腎功能障礙、造血系統(tǒng)病變及內(nèi)分泌功能障礙者。⑤ 配偶精液異常者。⑥ 已經(jīng)妊娠或懷疑妊娠者。⑦ 合并精神障礙者。⑧ 過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟庍^敏者。

1.4 治療方法

對照組給予戊酸雌二醇片(補樂佳，生產(chǎn)廠家：Jenapharm GmbH & Co.KG，生產(chǎn)批號：國藥準字J20171038，規(guī)格：1 mg)口服治療，1 mg/次，2次/d，月經(jīng)d 5開始服用，月經(jīng)周期d 21停止給藥。觀察組在戊酸雌二醇片治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合五子衍宗丸合毓麟珠加減口服治療。藥物組成：黨參、莬絲子各30 g，覆盆子20 g，枸杞、熟地黃、山藥各15 g，當歸、女貞子各12 g，桑葚子、鹿角霜、杜仲各10 g，甘草 6 g。水煎2次，收汁200 ml，每日分2次溫服，100 ml/次，于月經(jīng)d 5開始服用，以1個月經(jīng)周期為1個治療療程。兩組均治療3個月經(jīng)周期后，評估相關(guān)臨床指標。

1.5 觀察指標

1.5.1臨床療效

參考《婦產(chǎn)科學(8版)》[3]制定的療效標準，痊愈：治療后，患者妊娠，B超檢測顯示卵泡直徑大于18 mm時，子宮內(nèi)膜厚度大于8 mm；顯效：治療后，患者B超檢測顯示卵泡直徑大于18 mm時，子宮內(nèi)膜厚度大于8 mm，月經(jīng)量顯著增多；有效：治療后，患者B超檢測顯示卵泡直徑大于18 mm時，子宮內(nèi)膜厚度增加1～2 mm，月經(jīng)量出現(xiàn)增多；無效：治療后，患者子宮內(nèi)膜未增厚，甚至變薄，月經(jīng)量無增加，甚至出現(xiàn)減少。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜動脈參數(shù)

所有病例治療前后于月經(jīng)周期基礎(chǔ)體溫上升后d 6均接受陰道彩色多普勒超聲(美國通用公司GE四維彩超，型號GE-v730)檢測，檢測患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜下動脈血流阻力指數(shù)(resistant index,RI)和搏動指數(shù)(pulse index,PI)。

1.5.3血清激素水平檢測

患者治療前后于卵泡期采集空腹外周靜脈血 5 ml，經(jīng)離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、孕酮(progesterone,P)、雌二醇(estradiol,E2)水平，嚴格按照操作說明書進行。

1.5.4妊娠結(jié)局

治療結(jié)束后對患者進行為期10個月隨訪，比較統(tǒng)計兩組患者活產(chǎn)、流產(chǎn)等妊娠狀況。將治療1個月后陰道B超查見胎芽、胎囊及原始心臟波動者視為臨床妊娠。臨床妊娠率=(活產(chǎn)例數(shù)+流產(chǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.5不良反應(yīng)

監(jiān)測兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率(91.3%)優(yōu)于對照組(73.9%，P<0.05)。見表1。

表1 臨床療效比較 n=46, n(%)

2.2 子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜動脈參數(shù)比較

兩組治療前子宮內(nèi)膜厚度、PI及RI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度高于對照組(P<0.05)，PI和RI低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜動脈參數(shù)比較

2.3 血清性激素水平比較

兩組治療前血清FSH、P、E2水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清FSH水平低于對照組(P<0.05)，P、E2水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后血清性激素水平比較

2.4 妊娠結(jié)局比較

治療后，觀察組妊娠率(76.1%)優(yōu)于對照組(56.5%,P<0.05)。見表4。

表4 妊娠結(jié)局比較n=46, n(%)

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應(yīng)。

3 討論

受作息飲食習慣不規(guī)律、工作生活壓力大及環(huán)境污染加重等因素的影響，不孕癥的發(fā)病率呈明顯升高的趨勢，已成為繼癌癥、心血管病變之后影響人類身心健康的第三大重要疾病。輔助生殖技術(shù)是目前臨床治療不孕癥的重要方法之一，但總有效率僅維持在40%左右，其與患者子宮內(nèi)膜環(huán)境狀況有著密切的關(guān)系[7-8]。子宮內(nèi)膜為胚胎提供種植和發(fā)育的基礎(chǔ)土壤，其厚度直接決定受精卵能否成功著床。臨床研究表明[9]，薄型子宮內(nèi)膜是導致女性不孕的重要因素，當子宮內(nèi)膜厚度低于8 mm時，胚胎著床率、妊娠率及活產(chǎn)率均會大大降低。西醫(yī)認為子宮內(nèi)膜薄的病因病理主要有過度促排卵行為、醫(yī)源性損傷、黃體功能缺乏、內(nèi)分泌失調(diào)、子宮內(nèi)膜血供不足等。雌激素能夠刺激子宮內(nèi)膜生長，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受度。戊酸雌二醇是一種天然雌激素，其作用機制類似于卵巢分泌的雌二醇。臨床研究表明[10-11]，輔助生殖技術(shù)配合戊酸雌二醇能夠促進子宮內(nèi)膜厚度增加，且不干擾排卵，但長期使用雌激素易致患者免疫力降低，甚至會誘發(fā)器官衰竭。

薄型子宮內(nèi)膜不孕癥歸屬中醫(yī)“月經(jīng)量少”“無子”等范疇。中醫(yī)認為，“腎-天癸-沖任-胞宮”軸在女子生長和生育過程中發(fā)揮著重要的作用，尤以“腎精”的作用最為突出[12]。女子生理結(jié)構(gòu)特征主要表現(xiàn)為“以血為用”和“以腎為本”，胞宮內(nèi)膜生長主要依賴腎臟攝藏的精氣，若腎精不足，沖任虧虛，血海失司，則氣血生化乏源，胞宮失于濡養(yǎng)，子宮內(nèi)膜生長受到影響，進而導致月經(jīng)失調(diào)，難以受孕。因此，腎精不足和氣血失調(diào)是導致薄型子宮內(nèi)膜不孕癥的主要病因機制，治宜補腎填精，益氣養(yǎng)血。五子衍宗丸出自《攝生眾妙方》，該方能夠“添精補髓，疏利腎氣”，具有補益腎精之功；毓麟珠出自《景岳全書》，主治女性氣血虧虛、經(jīng)脈不調(diào)諸證。本研究仿上兩方之意，以補腎填精、益氣養(yǎng)血為治療原則，組方五子衍宗丸合毓麟珠加減。方中以莬絲子、覆盆子、枸杞、杜仲為君藥，其中莬絲子味甘微溫，功專補益腎精，且滋而不膩，補而不燥；覆盆子益腎固精，滋陰養(yǎng)血；枸杞補精益腎，明目養(yǎng)血；杜仲味甘性溫，補中益氣，滋腎益髓。熟地黃、女貞子、桑葚子共為臣藥，熟地黃益精填髓，滋陰補血；女貞子益腎固元；桑葚子益腎固精，滋液息風。三藥均為補益肝腎、滋養(yǎng)精血之要藥，合用能夠幫助君藥增強益精填髓、補腎養(yǎng)血、調(diào)理沖任之功。山藥、黨參、當歸、鹿角霜共為佐藥，山藥、黨參益氣補脾，能夠以后天之精微充養(yǎng)先天之精氣，使腎精根深蒂固；鹿角霜溫腎助陽；當歸活血補血，并能使全方補而不滯。甘草健脾固胃，調(diào)和諸藥為使藥。全方用藥巧妙，先天、后天共補，氣血兼養(yǎng)，陰陽并顧，共奏補腎填精、益氣養(yǎng)血之功，有利于調(diào)經(jīng)養(yǎng)宮助孕。現(xiàn)代藥理學研究表明，莬絲子中含有的多種有效成分具有興奮生殖軸和良好的造血功能；覆盆子對FSH、E2、LH、睪酮、垂體、促黃體激素釋放激素具有良好的調(diào)節(jié)作用，能夠通過調(diào)控下丘腦-垂體-性腺軸改善患者生殖功能[13]；枸杞中含有的甜菜堿和多糖成分能夠增加血液中睪酮含量，此外，枸杞多糖作為一種天然的抗氧化劑，對機體的生殖系統(tǒng)、免疫調(diào)控系統(tǒng)及腎臟功能等均具有明顯的保護作用[14]；杜仲具有增強機體免疫力、增加腎上腺皮質(zhì)激素水平、減少流產(chǎn)次數(shù)以及安胎的作用[15]；熟地黃具有興奮腎上腺皮質(zhì)功能、促進造血及提高機體免疫力的作用；女貞子具有雌二醇樣激素作用；山藥具有抗氧化、增強機體免疫力、抗衰老的作用[16]；黨參中含有的黨參炔苷、黨參多糖等成分對人體生殖系統(tǒng)均具有明顯的影響力[17]；鹿角霜具有促進雌激素分泌和保護腎上腺皮質(zhì)功能的作用。可見，補腎類中藥能夠促進造血，增加子宮血流量，促使子宮內(nèi)膜微環(huán)境得到有效改善，并能調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進受孕。

PI和RI是反映子宮內(nèi)膜動脈血流狀況的重要指標，PI和RI值越低，說明子宮內(nèi)膜局部血液供應(yīng)越豐富，越有利于刺激卵泡生長發(fā)育，有助于增加子宮內(nèi)膜厚度，改善患者妊娠結(jié)局。另外，性激素水平紊亂對妊娠成功率也具有重要的影響。本研究中，觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度、血清P、E2水平均明顯高于對照組，PI和RI值、血清FSH水平均明顯低于對照組，說明五子衍宗丸合毓麟珠加減聯(lián)合小劑量補佳樂治療，能夠改善子宮內(nèi)膜局部血供，促進子宮內(nèi)膜增厚，糾正性激素水平紊亂，改善妊娠結(jié)局。另外，觀察組治療后總有效率和妊娠率均明顯高于對照組，印證了上述結(jié)論。

綜上所述，五子衍宗丸合毓麟珠加減配合小劑量補佳樂能夠調(diào)節(jié)腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者血清性激素水平，改善子宮內(nèi)膜血供，促進子宮內(nèi)膜增厚，有助于提高妊娠率。筆者期待在今后的臨床試驗中進一步闡釋五子衍宗丸合毓麟珠加減方治療子宮內(nèi)膜薄型不孕癥的作用機制，完善相關(guān)研究標準，使本臨床研究更具科學性價值。