俞致賢，霍麗亞, 閃海霞

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院感染性疾病科，南陽(yáng) 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)為臨床上常見(jiàn)的以氣流阻塞為表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，該病可防可治，主要與氣道及肺部對(duì)有毒顆?；驓怏w慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1]。據(jù)相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)40歲以上人群的COPD發(fā)病率高達(dá)8.2%，其中約30%的COPD患者合并肺結(jié)核，遠(yuǎn)高于正常人群的12%[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)為COPD患者在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)超日常狀況的持續(xù)惡化，致患者在短期內(nèi)咳嗽、喘息等癥狀明顯加重，同時(shí)可伴有發(fā)熱等癥狀明顯加重的表現(xiàn)[3]。AECOPD合并肺結(jié)核可對(duì)患者呼吸系統(tǒng)造成更嚴(yán)重的損害，對(duì)于此類患者的常規(guī)治療僅通過(guò)各種對(duì)癥支持治療以控制病情，對(duì)于患者的免疫功能效果有限。提高患者免疫力有助緩解AECOPD病情，并提高機(jī)體對(duì)致病菌的殺滅作用而改善對(duì)肺結(jié)核的療效。因此本研究旨在通過(guò)分析免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)AECOPD合并肺結(jié)核患者臨床療效及免疫功能的影響，以期為該療法的臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2月～2018年3月在我院接受治療的AECOPD合并肺結(jié)核患者82例進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《2017 ERS/ATS慢性阻塞性肺疾病急性加重管理指南》[4]中AECOPD的相關(guān)診斷并經(jīng)痰培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)為結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性，患者均是在COPD基礎(chǔ)上并發(fā)肺結(jié)核，并處于急性加重期。② 患者神志清醒，可配合進(jìn)行相關(guān)治療。③ 肺功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)，即30%≤FEV1<80%。④ 患者已知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 對(duì)治療藥物過(guò)敏者。② 合并其他類型呼吸系統(tǒng)疾病者。③ 嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能不全者。④ 合并先天性免疫功能紊亂者。⑤ 獲得性免疫缺陷疾病患者。⑥ 甲亢、結(jié)締組織疾病等自身免疫性疾病患者。⑦ 惡性腫瘤及近1個(gè)月內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素等免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑者。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組，每組各41例。其中對(duì)照組男24例，女17例；年齡43～71歲，平均(51.93±5.38)歲；肺結(jié)核病程5～23個(gè)月，平均(13.27±2.81)個(gè)月。觀察組男22例，女19例；年齡41～70歲，平均(51.63±5.71)歲；肺結(jié)核病程5～26個(gè)月，平均(13.38±2.69)個(gè)月。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

入院后兩組患者均給予常規(guī)止咳、祛痰、吸氧、糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡等治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上針對(duì)AECOPD合并肺結(jié)核給予2H3R3Z3E3/4H3R3方案，即強(qiáng)化期：異煙肼片(生產(chǎn)廠家：江蘇瑞年前進(jìn)制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32022270，規(guī)格：0.1 g/片)每次口服5 mg/kg；利福平片(生產(chǎn)廠家：常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32021677，規(guī)格：0.15 g/片)每次0.60 g空腹頓服；吡嗪酰胺片(生產(chǎn)廠家：江蘇四環(huán)生物股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32024122，規(guī)格：0.25 g/片)每次口服50 mg/kg和鹽酸乙胺丁醇片(生產(chǎn)廠家：甘肅莫高實(shí)業(yè)發(fā)展股份有限公司制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H62020336，規(guī)格：0.25 g/片)每次口服25 mg/kg，每周3次，為期2個(gè)月。鞏固期：異煙肼每次口服5 mg/kg，利福平每次0.60 g空腹頓服，每周3次，為期4個(gè)月。觀察組則在此基礎(chǔ)上給予注射用胸腺肽-α1(生產(chǎn)廠家：Patheon Italia S.P.A公司，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20080079，規(guī)格：1.6 mg/支)1.6 mg，以1 ml注射用水溶解后皮下注射，每周2次，相隔 3～4 d，連續(xù)6個(gè)月共52針。兩組均在治療6個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

比較兩組患者的臨床療效、免疫功能、炎癥因子、痰菌轉(zhuǎn)陰率及不良反應(yīng)。① 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：療程結(jié)束后參照以下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。臨床控制：在治療后各臨床癥狀得到有效控制，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均恢復(fù)至正常范圍；有效：治療后患者臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)較治療前明顯改善，但未恢復(fù)至正常范圍；無(wú)效：尚未達(dá)到上述要求甚至出現(xiàn)癥狀加重。② 免疫功能：在治療前及療程結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀對(duì)患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平進(jìn)行檢測(cè)。③ 炎癥因子：在治療前及療程結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血，以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心后采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及干擾素γ(IFN-γ)進(jìn)行檢測(cè)。④ 痰菌轉(zhuǎn)陰率：治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)對(duì)兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率進(jìn)行比較。⑤ 不良反應(yīng)：比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率為90.24%，高于對(duì)照組的73.17%(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較n=41,n(%)

2.2 兩組患者免疫功能比較

治療后兩組患者CD4+及CD4+/CD8+均明顯升高，兩組CD8+均明顯下降，但觀察組患者升高或下降幅度更大(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者免疫功能比較

2.3 兩組患者炎癥因子比較

治療后兩組患者IL-6、TNF-α及IFN-γ水平均明顯下降，但觀察組患者下降幅度更大(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者炎癥因子比較

2.4 兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率比較

觀察組患者治療后3個(gè)月、6個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為78.05%及87.80%，均明顯高于對(duì)照組的56.10%及68.29%(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率比較n=41,n(%)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組共出現(xiàn)7例(17.07%)不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)4例，肝功能異常2例，皮疹1例；觀察組共出現(xiàn)9例(21.95%)不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)5例，肝功能異常2例，皮疹1例，頭暈1例。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.311，P=0.577)。

3 討論

研究顯示COPD患者罹患活動(dòng)性肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)是隨機(jī)選擇對(duì)照人群的3倍，活動(dòng)性結(jié)核病是誘發(fā)AECOPD的重要因素之一[6-7]。AECOPD合并肺結(jié)核可破壞患者免疫力而導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化，嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量[8]。AECOPD合并肺結(jié)核多因患者細(xì)胞免疫嚴(yán)重受損而使機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)致病菌殺滅作用下降，因此免疫力下降不僅是AECOPD患者并發(fā)肺結(jié)核的病因，還是治療此類患者的關(guān)鍵所在[9]。

常規(guī)治療主要是根據(jù)AECOPD及肺結(jié)核2種疾病給予相應(yīng)的藥物進(jìn)行對(duì)癥治療，并給予常規(guī)的支持治療。雖然可緩解患者病情，但因AECOPD合并肺結(jié)核患者自身免疫力較差，加上2種疾病可使其免疫功能進(jìn)一步受損，常規(guī)治療對(duì)于患者免疫功能作用有限[10]。本研究結(jié)果顯示：觀察組患者總有效率為90.24%，高于對(duì)照組的73.17%(P<0.05)，且觀察組患者治療后3個(gè)月、6個(gè)月痰菌轉(zhuǎn)陰率分別為78.05%及87.80%，均明顯高于對(duì)照組的56.10%及68.29%(P<0.05)，可能因觀察組采用的胸腺肽-α1可促進(jìn)體內(nèi)淋巴細(xì)胞生成并調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞比例，同時(shí)還可促進(jìn)B細(xì)胞的分化及抗體的產(chǎn)生，有助于提高細(xì)胞免疫功能而增強(qiáng)療效，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用而提高痰菌轉(zhuǎn)陰率[11]。COPD患者體內(nèi)多有免疫細(xì)胞因子分泌紊亂的表現(xiàn)，在急性發(fā)作期可造成細(xì)胞免疫功能過(guò)于低下，使AECOPD合并肺結(jié)核患者可加重對(duì)患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞生理性功能損害而加重感染。T細(xì)胞雖不產(chǎn)生抗體，但可直接起到細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)的作用[12]。當(dāng)T細(xì)胞亞群數(shù)量及功能出現(xiàn)異常時(shí)，可導(dǎo)致免疫功能紊亂而增加結(jié)核分枝桿菌感染的幾率。CD4+為輔助性T細(xì)胞，該細(xì)胞水平下降則提示機(jī)體免疫功能下降。CD8+則具有識(shí)別內(nèi)源性抗原的作用，其升高可能是感染的反應(yīng)，CD4+/CD8+下降則多見(jiàn)于免疫功能受損者[13]。另外，Th細(xì)胞所釋放的炎癥因子對(duì)于患者的免疫功能也具有顯著影響。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ及TNF-α而介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)；Th2細(xì)胞則主要分泌IL-6等細(xì)胞因子而在體液免疫中發(fā)揮重要作用。正常情況下，Th1及Th2處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)Th1或Th2細(xì)胞功能明顯增強(qiáng)時(shí)，可致體內(nèi)出現(xiàn)異常免疫應(yīng)答而出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[14]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者CD4+及CD4+/CD8+均明顯升高，兩組CD8+均明顯下降，但觀察組患者升高或下降幅度更大(P<0.05)，且治療后兩組患者IL-6、TNF-α及IFN-γ水平均明顯下降，但觀察組患者下降幅度更大(P<0.05)。胸腺為機(jī)體最重要的免疫器官之一，T細(xì)胞在胸腺中分化、發(fā)育及成熟。胸腺肽α1為胸腺肽中活性最強(qiáng)的成分，對(duì)T細(xì)胞的數(shù)量及功能均具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。研究證實(shí)，胸腺肽可有效促進(jìn)淋巴細(xì)胞的分化成熟及單核細(xì)胞抗原的遞增而發(fā)揮調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群、增強(qiáng)NK細(xì)胞的作用，同時(shí)還可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌及細(xì)胞因子受體的表達(dá)而達(dá)到緩解炎癥的目的[15]。

綜上所述，常規(guī)治療聯(lián)合胸腺肽-α1治療較單獨(dú)使用胸腺肽-α1可明顯提高AECOPD合并肺結(jié)核患者臨床療效，改善患者免疫功能、緩解炎癥反應(yīng)，提高痰菌轉(zhuǎn)陰率且具有較高的安全性。