焦麗靜 閆園園 王寶鐲 魏劍芬 張 肖 盛佳曦 吳乃君

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 河北唐山 063000；①滄州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科； ②北京朝陽中西醫(yī)結(jié)合急救搶救中心內(nèi)分泌科

近年來，由于彩色多普勒超聲檢測(cè)精度提高，人群甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌檢出率逐年上升。在我國2型糖尿病(T2DM)患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于普通人群，牛玲等[1]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病率可高達(dá)74.1%；有研究表明[2]T2DM患者中甲狀腺疾病的發(fā)病率大約為血糖正常人群的2～3倍。血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1) 和血清胰島素樣生長因子-2 (IGF-2)/胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可參與甲狀腺基因的調(diào)節(jié)和表達(dá)，胰島素抵抗指數(shù)(IR)也可能參與了甲狀腺細(xì)胞的增殖和甲狀腺結(jié)節(jié)的形成[3]，因而IGF-1具有抗細(xì)胞凋亡、增加甲狀腺濾泡細(xì)胞數(shù)目和促進(jìn)結(jié)節(jié)形成的功能[4]。因此本研究探討T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)不同TI-RADS分級(jí)患者血清IGF-1的差異，為臨床T2DM患者篩查甲狀腺結(jié)節(jié)及觀察結(jié)節(jié)變化的臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年5月～2018年6月住院的100例T2DM患者， 其中男54例，女46例；T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)50例，單純T2DM 50例；糖尿病病程1～27年；年齡17～77歲，平均(53.76±13.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)確診為T2DM；②所有患者均由兩名固定的超聲醫(yī)生進(jìn)行超聲檢查甲狀腺，依據(jù)超聲結(jié)果采用TI-RADS法對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行分級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肺部疾病、免疫缺陷性疾病、近期發(fā)生嚴(yán)重心腦血管疾病；②1型糖尿病、特殊類型糖尿病、近3月來發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥；③惡性腫瘤、急慢性肝、腎功能不全者。TI-RADS 分級(jí)參照Na DG等[5]提出的標(biāo)準(zhǔn)：無結(jié)節(jié)為TI-RADS 1級(jí)；良性結(jié)節(jié)，通常為純囊性或海綿樣結(jié)節(jié)伴有彗星尾征為TI-RADS 2級(jí)；部分囊性或等回聲、高回聲結(jié)節(jié)，不伴有可疑的超聲特征為TI-RADS 3級(jí)；部分囊性或等回聲、高回聲結(jié)節(jié)，伴有任一可疑的超聲特征，或是實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)不伴有以上可疑超聲征象為TI-RADS 4 級(jí)；實(shí)性低回聲結(jié)節(jié)伴有以上任一可疑超聲征象為TI-RADS 5級(jí)。

1.2研究方法 入選患者禁食12小時(shí)以上，采用自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(PG)；高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、血清膽固醇(TC)、空腹C肽、空腹胰島素(FINS)、餐后2小時(shí)C肽(2hPC)、餐后2h胰島素(2hINS)、血清IGF-1水平、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)；糖化血紅蛋白(HbA1c)；IR=FPG(mmol/L)×FINS(U/mL)/22.5。所有指標(biāo)的測(cè)定由特定的檢驗(yàn)科醫(yī)師在同一臺(tái)儀器進(jìn)行操作。甲狀腺檢查均由兩名固定的高年資超聲醫(yī)生進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1一般資料比較 觀察組年齡、糖尿病病程、IR、FPG、TgAb水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組性別、BMI、TG、TG、HbA1c、LDL、TC、HDL、TPOAb比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組血清IGF-1水平低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2IGF-1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 通過直線相關(guān)分析顯示IGF-1與糖尿病病程、BMI、FPG、TgAb、空腹C肽、IR呈正相關(guān)(P<0.05)。見表2。

表2 IGF-1與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3血清IGF-1水平與糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系 以血清IGF-1平均值182ng/mL為界值， IGF-1>182ng/mL為暴露，IGF-1≤182ng/mL 為非暴露進(jìn)行分析，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 血清IGF-1水平與糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系

2.4血清IGF-1水平與甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS 分級(jí)之間的關(guān)系 按< 100，100 ～ 200，200 ～ 300，300 ～400，> 400 將血清IGF-1分為五個(gè)級(jí)別[6]，分析血清IGF-1水平與甲狀腺結(jié)節(jié) TI-RADS 分級(jí)之間的關(guān)系，經(jīng)Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示二者之間存在正相關(guān)關(guān)系(rs=0.818，P<0.001)，說明血清IGF-1水平與甲狀腺結(jié)節(jié) TI-RADS 分級(jí)相關(guān)。見表4。

表4 IGF-1與甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS分級(jí)之間的關(guān)系

2.5T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)疾病的相關(guān)影響因素分析 以糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)為因變量，以年齡、糖尿病病程、FPG、TgAb、IR為自變量，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：糖尿病病程、FPG、TgAb、IR為糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的影響因素(P<0.05)。見表5。

表5 影響糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)因素的非條件二分類Logistic回歸

3 討論

本次研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組患者比較年齡高、糖尿病病程較長、且FPG、TgAb、IR水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)多因素Logistic回歸顯示，IR、FPG、糖尿病病程、TgAb與糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)。對(duì)于T2DM患者，應(yīng)常規(guī)檢查甲狀腺相關(guān)疾病，美國甲狀腺協(xié)會(huì)的指導(dǎo)方針建議35歲以上的糖尿病患者應(yīng)進(jìn)行規(guī)律間隔的甲狀腺檢查[3]。陳霞霞等[7]研究表明，糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增高而升高，且兩種疾病均為甲狀腺癌獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此建議高齡T2DM患者定期行甲狀腺超聲檢查，以早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺形態(tài)學(xué)的異常。在T2DM患者中，隨著糖尿病病程的延長，甲狀腺結(jié)節(jié)性疾病呈現(xiàn)出高患病率[8]。張霞[9]通過對(duì)360名糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)隨著FPG的升高、IR加重，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率逐漸升高(P<0.05)，本研究結(jié)果與其一致。其機(jī)制可能是機(jī)體長期處于高糖代謝紊亂狀態(tài)，導(dǎo)致垂體、下丘腦以及靶器官軸的信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)生錯(cuò)誤，且兩種疾病的基因缺陷位于同一對(duì)染色體上，因此T2DM患者長期處于高糖狀態(tài)出現(xiàn)了錯(cuò)誤基因編碼的同時(shí)可能啟動(dòng)了甲狀腺結(jié)節(jié)的基因合成[10]。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的TgAb高于單純糖尿病患者(P<0.05)，血清IGF-1與TgAb呈正相關(guān)，有研究明確表明甲狀腺疾病和糖尿病兩者之間的橋梁是自身免疫性甲狀腺炎[3]，故T2DM合并甲狀腺結(jié)節(jié)與自身免疫有關(guān)。一般認(rèn)為TgAb對(duì)甲狀腺無損傷作用，但是其在結(jié)合Tg后會(huì)激活NK細(xì)胞，并且Tg作為合成甲狀腺激素的前體蛋白被認(rèn)為是判斷甲狀腺癌手術(shù)治療效果及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)，兩者的結(jié)合最終會(huì)造成甲狀腺細(xì)胞破壞[11]。在本次研究中發(fā)現(xiàn)IGF-1與IR呈正相關(guān)(P<0.05) ，即胰島素抵抗越嚴(yán)重，血清IGF-1水平越高。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道胰島素抵抗會(huì)促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖及生長[12]。國外Sangmi等實(shí)驗(yàn)研究[13]表明，TSH和IGF-1是甲狀腺細(xì)胞生長所必需的刺激因子，它們共同調(diào)節(jié)和促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長及增殖，故胰島素抵抗及IGF-1均與甲狀腺疾病發(fā)生有關(guān)。Zahra等研究[14]表明IGF-1與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以參與甲狀腺基因的表達(dá)、甲狀腺細(xì)胞的增殖、分化和惡變轉(zhuǎn)化。此外，本研究發(fā)現(xiàn)隨著血清IGF-1水平升高，甲狀腺結(jié)節(jié) TI-RADS 分級(jí)可能升高，惡變的可能性增加。Yuerong等[15]研究表明IGF-1受體的高表達(dá)組中甲狀腺腫瘤>10mm的比例顯著增高，IGF-1受體在T2DM患者中的表達(dá)水平較高，IGF-1受體可能在T2DM合并甲狀腺乳頭狀癌患者的癌變和腫瘤生長中起重要作用，表明IGF-1有致甲狀腺癌可能。Apostolos等[16]的研究表明IGF-ImRNA剪接變異體在癌組織中的差異表達(dá)，其研究發(fā)現(xiàn)編碼的IGF-I蛋白亞型甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生中發(fā)揮獨(dú)特的生物學(xué)作用，可導(dǎo)致甲狀腺癌。

綜上所述，T2DM患者血清IGF-1水平的與甲狀腺結(jié)節(jié)TI-RADS 分級(jí)呈正相關(guān)關(guān)系。糖尿病與甲狀腺疾病兩者相互影響，增加糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并且可導(dǎo)致不良預(yù)后[17]。對(duì)于存在甲狀腺結(jié)節(jié)的T2DM患者可監(jiān)測(cè)IGF-1水平，結(jié)合臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的演變。由于本研究樣本量較少，并且不同分級(jí)患者例數(shù)不同，尚需擴(kuò)大樣本量及前瞻性設(shè)計(jì)，進(jìn)一步研究以確定血清IGF-1對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的作用。