新型冠狀病毒肺炎作為一種新發(fā)的傳染病，感染后不同個體反應程度不同，導致患者病情嚴重程度不一。我院2020年1月21日以來收治新型冠狀病毒肺炎確診病例23例，其中合并糖尿病3例。現(xiàn)通過分析其中1例糖尿病合并新型冠狀病毒肺炎進展患者的臨床資料及胸部CT影像資料，探討此類患者的救治體會。

1 臨床資料

患者，女，71歲，長居湖北武漢，發(fā)熱伴咳嗽6d于2020年1月21日入我院。既往有2型糖尿病史12年，長期口服阿卡波糖及格列齊特緩釋片降糖治療，平時血糖控制在7～10mmol/L?；颊哒煞蛴?020年1月12日在武漢確診為新型冠狀病毒肺炎重型，2020年1月15日患者開始發(fā)熱，體溫最高38℃，伴有干咳，無胸悶及呼吸困難，無腹瀉及腹痛，病程中持續(xù)發(fā)熱，2020年1月18日在當?shù)蒯t(yī)院就診，查胸部CT 提示肺部炎癥，1月21日于我院發(fā)熱門診初步診斷“新型冠狀病毒肺炎疑似病例”并收住隔離診治。入院體格檢查：體溫36.8℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓126/82mmHg，SpO296%，神志清，口唇無發(fā)紺，兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，雙下肢無浮腫。入院當天胸部CT檢查提示兩肺磨玻璃影，以右上肺為主（見圖1a、1b）,血常規(guī)：白細胞2.75×109/L，淋巴細胞0.78×109/L；肝酶：ALT 12.5U/L，AST 23.8U/L，白蛋白46.6g/L；糖化血紅蛋白7.6%；葡萄糖7.63mmol/L；乳酸脫氫酶188IU/L；C 反應蛋白4.47mg/L,降鈣素原0.013ng/ml。血氣分 析：pH 7.42，PO287.0mmHg，乳 酸1.3mmol/L；凝血功能D-二聚體0.17mg/L。入院第2天查2019-nCoV 咽拭子核酸陽性，鑒于PO2/FiO2=263，修正診斷為“新型冠狀病毒肺炎（重型）”。給予鼻導管（5L/mim）吸氧，奧司他韋75mg 口服bid 抗病毒，莫西沙星400mg 靜滴 qd 抗感染治療。經(jīng)相應治療患者咳嗽好轉，體溫正常。入院第5 天（1月25日）患者再次出現(xiàn)低熱，體溫37.6℃，伴有胸悶，復查胸部CT 見右上、下肺均有明顯進展（見圖1c、1d），復查血常規(guī)WBC 6.67×109/L，淋巴細胞0.8×109/L，葡萄糖8.9mmol/L，C 反應蛋白8.20mg/L，PCT 0.01ng/ml，血氣分析pH 7.48，PO2172.0mmHg，乳酸1.5mmol/L。經(jīng)江蘇省新冠肺炎專家組會診調整治療方案為洛匹那韋/利托那韋（400mg/100mg，口服bid）及干擾素α-1b（500 萬U，霧化bid）抗病毒，丙種球蛋白20g 靜滴qd，胸腺法新1.6mg 皮下注射qd，甲強龍80mg 靜注qd，莫西沙星400mg 口服qd，中藥湯劑麻杏石甘湯口服。經(jīng)該治療方案治療3d，患者熱退，無胸悶與咳嗽，1月28日復查胸部CT 右上、下肺較1月25日進展，左下肺出現(xiàn)新發(fā)病變（見圖1e、1f），復查血常規(guī)WBC 7.3×109/L，淋巴細胞 0.4×109/L，葡萄糖8.9mmol/L，C反應蛋白27.12mg/L，停用丙種球蛋白、甲強龍，其他治療不變。入院第12天（2月2日）患者出現(xiàn)頭昏、輕微咳嗽，復查血氣分析:pH 7.53，PO265.0mmHg，葡萄糖12.7mmol/L，血常規(guī)WBC 4.98×109/L，淋巴細胞0.31×109/L，復查胸部CT 提示兩肺部分病灶較前實變，伴纖維條索形成，部分肺野出現(xiàn)新病灶（見圖1g、1h），江蘇省新冠肺炎專家組第二次會診停抗病毒治療，繼續(xù)莫西沙星抗感染、胸腺法新調節(jié)免疫、中醫(yī)辯證治療，囑患者康復鍛煉改善肺功能。后期病程中患者少量咳嗽，無明顯胸悶，2月6日咽拭子新冠病毒核酸檢測復檢陽性，繼續(xù)口服中藥、胸腺法新調節(jié)免疫治療。2月13日及2月15日連續(xù)兩次復檢新冠病毒核酸呈陰性，2月16日復查胸部CT 兩肺炎癥較前好轉、兩側胸膜增厚粘連，予以出院（見圖1i、1j）。3月3日出院兩周后隨訪復查咽拭子新冠病毒核酸檢測陰性，胸部CT 示兩肺炎癥較前進一步好轉（見圖1k、1l），患者無明顯不適。

圖1 胸部CT影像學表現(xiàn)

2 討論

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）作為一種新發(fā)的傳染病，感染后不同個體反應程度不同，導致患者病情嚴重程度不一?；颊咧饕憩F(xiàn)為呼吸道癥狀，部分可出現(xiàn)重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥等而導致死亡。糖尿病作為新型冠狀病毒感染的主要合并癥、同時它也是導致重癥感染的危險因素之一，在文獻中被廣泛報道[1～6]。2020年1月24日，Huang 等[2]在《柳葉刀》雜志發(fā)布武漢定點醫(yī)院收治的41例實驗室確診COVID-19 患者臨床資料中，32%合并基礎疾病（包括糖尿病20%、高血壓15%和心血管疾病15%），29%出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，15%死亡。以上數(shù)據(jù)說明，糖尿病患者容易感染新型冠狀病毒，病程中容易發(fā)展為重型病例。

發(fā)熱和咳嗽是COVID-19 患者最常見的兩個臨床癥狀。本例患者整個病程的臨床癥狀及體征表現(xiàn)輕微，發(fā)熱時體溫最高38℃，說明低熱在糖尿病人群中表現(xiàn)更突出。實驗室檢查方面，大樣本病例報道顯示，大部分COVID-19 患者會出現(xiàn)淋巴細胞降低（82.1%）和C-反應蛋白升高（60.7%），此外，白細胞降低（33.7%）、D-二聚體升高（46.4%）、肝酶異常（21%）也較為常見[7]。該患者入院時表現(xiàn)為白細胞及淋巴細胞計數(shù)降低，治療第5 天白細胞恢復正常，但病程中淋巴細胞數(shù)一直呈進行性減少。最新研究報道COVID-19 患者體內IL-10、IL-6、TNF-α 等細胞因子大量激活可能直接介導T細胞減少[8]，這也提示淋巴細胞減少和COVID-19 嚴重程度密切相關。而患者血糖水平的升高可能會加重淋巴細胞的減少，使患者細胞的免疫功能進一步惡化。隨著糖化血紅蛋白的升高，糖尿病患者也會出現(xiàn)免疫球蛋白糖基化的現(xiàn)象，導致抗體生物學功能損害，進一步加重病情[9]。因此新型冠狀病毒感染后導致外周血淋巴細胞募集到肺部引起炎癥風暴的級聯(lián)放大，淋巴細胞衰竭，導致病情加重。血清CRP 水平是反映細菌感染的一項敏感而客觀的指標，該患者血清CRP 水平隨病情進展而升高，這提示病程中后期患者肺內可能繼發(fā)細菌感染，及時行痰液、氣道分泌物培養(yǎng)能較好的甄別?；颊呷朐簳rPO2/FiO2＜300，確診為重型病例，但未出現(xiàn)氣喘、呼吸困難等缺氧表現(xiàn)，即使治療過程中兩肺病變明顯進展，也未出現(xiàn)呼吸衰竭的臨床表現(xiàn)，這提示新型冠狀病毒肺炎的臨床表現(xiàn)與影像學改變存在不一致性，這也提醒臨床短期內（2～3d）進行胸部CT檢查的必要性。

患者入院第5 天胸部CT表現(xiàn)為兩肺病變明顯進展，在吸氧改善肺通氣、洛匹那韋/利托那韋及干擾素α-1b 抗病毒、控制血糖基礎上，加用了甲強龍、丙種球蛋白、胸腺法新、中藥等治療，患者后期病情得到有效控制。目前尚無針對新型冠狀病毒特效的抗病毒藥物，浙江一項多中心、前瞻性研究顯示[10]，早期使用阿比多爾+洛匹那韋/利托那韋+重組干擾素α-2b 聯(lián)合抗病毒治療可以縮短呼吸道標本病毒核酸轉陰時間和平均住院時間。但目前臨床上治療COVID-19 還是借鑒MERS 和SARS 的治療經(jīng)驗，因此不同抗病毒藥物的組合顯示的臨床療效不一。該患者在抗病毒基礎上，短期內使用糖皮質激素似乎從中獲益，但糖皮質激素的應用尚存在較大爭議。我國針對新型冠狀病毒性肺炎診療方案提出對于氧合指數(shù)進行性惡化、影像學進展、機體炎癥反應呈過度激活狀態(tài)的患者，可酌情使用糖皮質激素。對于糖尿病患者，如果炎癥指標（CRP）進行性升高，我們認為在抗病毒、抗細菌、有效控制血糖基礎上酌情使用糖皮質激素，可能會促進肺部病變進一步吸收并改善預后，防止肺纖維化，這需要后期大數(shù)據(jù)進一步考量。另外通過增加一些調節(jié)免疫的藥物可有效調節(jié)機體免疫狀態(tài)，達到較好的治療效果。丙種球蛋白是一種含有特異性IgG 抗體的生物制品，能夠調節(jié)患者機體免疫功能，中和體內毒素，殺死病毒。因此，我們認為免疫球蛋白對COVID-19 的輔助治療有一定的意義。藥理試驗表明，胸腺法新可促進T細胞在胸腺內增生、分化及成熟，調節(jié)T淋巴細胞亞群比例，具有免疫調節(jié)功能，還可誘導巨噬細胞、白細胞介素、干擾素等因子產(chǎn)生，使機體受抑制的免疫功能得到改善[11]，糖尿病合并COVID-19 患者可能在使用胸腺法新后獲得更快、更有效的免疫應答反應。

新型冠狀病毒肺炎患者早期胸部CT表現(xiàn)多為單側肺部病變，后蔓延至對側肺部，甚至出現(xiàn)雙下肺實變，恢復期則會出現(xiàn)纖維化等[12]。該患者胸部CT影像表現(xiàn)從早期右肺局限性磨玻璃影，迅速進展為雙肺，伴有實變與肺纖維化，病變以肺小葉核心、胸膜下、彌漫性分布為主，中后期有細網(wǎng)格征表現(xiàn)，這對于糖尿病患者病情遷延有較重要的評估價值。糖尿病合并新型冠狀病毒肺炎患者起病隱匿，但病情發(fā)展較快。糖尿病影響COVID-19 發(fā)生發(fā)展的機制還需要進一步研究，另外患者遠期療效與預后還需要進一步動態(tài)觀察與評估。