王 濤，林 煒

(許昌市中心醫(yī)院a.消化內(nèi)科； b.SICU科，河南 許昌 461000)

自2019年12月以來(lái)，在全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)出現(xiàn)了眾多不明原因肺炎病例，以我國(guó)武漢傳染情況最為嚴(yán)重，這種不明原因肺炎的病原體后來(lái)確定為2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)，2020年1月12日世界衛(wèi)生組織將其正式命名為“2019冠狀病毒病”(COVID-19)[1]。本病具有很強(qiáng)的傳染性，傳播迅速，缺乏特效治療手段，提高免疫力、抗病毒、對(duì)癥支持治療是目前的主要治療措施。臨床上在其治療過(guò)程中常聯(lián)合多種抗病毒藥物及中藥湯劑治療，有時(shí)還加用抗生素及激素治療，且患者大多處于應(yīng)激狀態(tài)，往往會(huì)出現(xiàn)肝功能異常。甘草酸制劑除了降低轉(zhuǎn)氨酶外還可使患者減少因應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致的代謝紊亂、肝臟受損的機(jī)率，從而減少激素用量、降低血糖升高風(fēng)險(xiǎn)、緩解炎癥反應(yīng)、改善患者臨床癥狀。鑒于此，筆者采用對(duì)比研究的方法探討聯(lián)合甘草酸制劑治療新冠病毒感染的臨床效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取許昌市中心醫(yī)院2020年1月23日至3月1日收治的COVID-19患者30例，按收治時(shí)間不同分為2組：對(duì)照組12例，男5例、女7例，年齡12～67歲、平均(42.1士15.3)歲；觀察組18例，男7例、女11例，年齡16～73歲、平均(43.8士13.1)歲。2組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批批準(zhǔn)。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：1)符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》規(guī)定的COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]；2)患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)危重型患者；2)伴有間質(zhì)性肺炎者；3)伴有嚴(yán)重低鉀、高鈉血癥、心力衰竭、腎功能衰竭、頑固性高血壓者；4)對(duì)甘草酸制劑過(guò)敏者；5)孕婦及哺乳期婦女、嬰幼兒。

1.3 治療方法

對(duì)照組于1月23日至2月11日按照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》予以常規(guī)抗病毒治療，如：口服克力芝、奧司他韋、阿比多爾片，利巴韋林靜滴，干擾素霧化治療等。觀察組于2月12日至3月1日在對(duì)照組常規(guī)抗病毒方案的基礎(chǔ)上加用甘草酸制劑治療，具體措施如下：異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)100 mg·d-1，靜脈點(diǎn)滴，連用7 d后改口服制劑甘草酸二銨腸溶膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，150 mg·次-1，3次·d-1，連續(xù)服用7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察2組治療前后肝功能指標(biāo)及血炎性指標(biāo)、臨床癥狀(咳嗽、發(fā)熱、胸悶)消失時(shí)間及住院時(shí)間。1)肝功能指標(biāo)包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、堿性磷酸酶(ALP)。檢測(cè)方法：應(yīng)用Cobas8000型全自動(dòng)生化免疫分析儀(德國(guó)羅氏診斷有限公司)以IFCC法檢測(cè)ALT水平、以比色法檢測(cè)AST、ALP水平、以重氮法檢測(cè)TBIL水平。2)血炎性指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞(LYMPH)。檢測(cè)方法：應(yīng)用血球儀Pentra MS-CPR(日本/HORIBA)，以光學(xué)分析技術(shù)檢測(cè)CRP、WBC、LYMPH，應(yīng)用熒光免疫分析儀[堀場(chǎng)儀器(上海)有限公司]，以酶聯(lián)免疫熒光法檢測(cè)PCT水平。以上所有操作均嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

與治療前比較，2組治療后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)(ALT、AST、TBI、ALP)均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組治療后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后肝功能指標(biāo)比較

#P>0.05與對(duì)照組治療前比較；*P>0.05與對(duì)照組治療后比較。

2.2 2組治療前后血炎性指標(biāo)比較

與治療前比較，2組血炎性指標(biāo)CRP、PCT均顯著下降，WBC、LYMPH均顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；觀察組各項(xiàng)血炎性指標(biāo)與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血炎性指標(biāo)比較

#P>0.05與對(duì)照組治療前比較；*P>0.05與對(duì)照組治療后比較。

2.3 2組癥狀消失時(shí)間及住院時(shí)間比較

與對(duì)照組比較，觀察組各臨床癥狀(發(fā)熱、咳嗽、胸悶等)消失時(shí)間及住院時(shí)間顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組癥狀消失時(shí)間及住院時(shí)間比較

3 討論

目前，新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎)在全球越演越烈，而我國(guó)抗疫已經(jīng)取得階段性勝利。在癥狀方面，選取咳嗽、發(fā)熱、胸悶等癥狀作為主要觀察指標(biāo)是出于其為新冠肺炎的主要臨床癥狀的考慮[4]。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，之所以選取以上肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBI、ALP)及血炎性指標(biāo)(CRP、PCT、WBC、LYMPH)，一是因?yàn)樯鲜鲋笜?biāo)均為新冠肺炎診療指南明確指出的診斷觀察指標(biāo)，二是因?yàn)镃RP能較好地反映炎癥程度，ALT、TBIL、ALP是臨床上反映肝功能的常用指標(biāo)之一[5]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前比較，2組治療后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)(ALT、AST、TBI、ALP)均顯著下降，血炎性指標(biāo)CRP、PCT均顯著下降，WBC、LYMPH均顯著上升，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》規(guī)定的COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[5]：WBC、LYMPH往往是下降的，炎性指標(biāo)CRP、PCT往往是升高的，而隨著病情的好轉(zhuǎn)，血WBC、LYMPH、CRP、PCT逐漸恢復(fù)至正常水平，也說(shuō)明對(duì)照組和觀察組治療方案對(duì)新冠肺炎的治療均是有效的。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組各臨床癥狀(發(fā)熱、咳嗽、胸悶等)消失時(shí)間及住院時(shí)間顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)合甘草酸制劑對(duì)新冠肺炎患者臨床癥狀的緩解有著明顯的促進(jìn)作用，從而減少了住院時(shí)間。筆者分析其作用機(jī)制，可能體現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：1)甘草酸制劑具有非特異性、皮質(zhì)激素樣抗炎作用。非典時(shí)期搶救非典型性肺炎患者曾大量應(yīng)用皮質(zhì)激素抗擊炎癥，雖然挽救了患者生命，但也留下了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如免疫抑制、血糖升高、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍等副作用[6]；甘草酸制劑可抑制磷脂酶A，沒(méi)有皮質(zhì)激素的以上副作用，可降低臨床激素用量，縮短激素治療時(shí)間和減少住院天數(shù)。2)甘草酸制劑對(duì)病毒也有良好的抑制作用[7]，其可影響細(xì)胞信息通道，如蛋白激酶C、酪蛋白激酶II以及轉(zhuǎn)錄因子(蛋白活化劑I和核因子KB)，誘導(dǎo)一氧化氮合酶表達(dá)，阻斷分子通道,從而阻止病毒復(fù)制[8]。3)甘草酸制劑還可通過(guò)刺激T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生γ-干擾素(IFN-γ)而發(fā)揮抗病毒效應(yīng),抑制肺組織中病毒的生長(zhǎng)，從而降低病毒產(chǎn)生的炎癥因子損傷肺組織，減少肺實(shí)變[7-9]。

據(jù)鐘南山院士團(tuán)隊(duì)的最新報(bào)告，新冠肺炎重癥患者多合并多種基礎(chǔ)疾病，應(yīng)激反應(yīng)嚴(yán)重，內(nèi)環(huán)境紊亂，病情惡化迅速[10]，加之多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，臨床上許多患者病情惡化時(shí)肝損傷表現(xiàn)尤為突出。起初，由于筆者對(duì)新冠肺炎認(rèn)識(shí)不足，治療過(guò)程中沒(méi)有聯(lián)合甘草酸制劑，一些患者病情惡化時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等肝臟功能指標(biāo)明顯升高。隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，甘草酸制劑的臨床價(jià)值越來(lái)越受到臨床重視，尤其在當(dāng)前新冠肺炎缺乏特效治療手段的情況下，提高免疫力、對(duì)癥支持治療是其主要措施，而減少并發(fā)癥尤其保護(hù)肝臟這一人體最大消化腺器官、避免肝臟損傷在新冠肺炎的治療中顯得尤為關(guān)鍵。對(duì)病情惡化的患者及時(shí)聯(lián)合甘草酸制劑治療可使患者減少應(yīng)激導(dǎo)致的代謝紊亂、肝臟受損、減少激素用量、降低血糖升高風(fēng)險(xiǎn)、緩解炎癥反應(yīng)、改善患者臨床癥狀、縮短患者住院時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間；可最大限度地避免部分患者從普通型轉(zhuǎn)化為重型或危重型，尤其適合兒童、老年及慢性病患者。及時(shí)地聯(lián)合甘草酸制劑治療應(yīng)成為新冠肺炎患者，尤其是病情加重患者的常規(guī)及重要治療措施之一。

綜上所述，聯(lián)合甘草酸制劑治療COVID-19在達(dá)到與國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》常規(guī)抗病毒治療方案同等治療效果的同時(shí)，可縮短患者各項(xiàng)臨床癥狀消失時(shí)間及住院時(shí)間，利于患者早日康復(fù)。本研究時(shí)間倉(cāng)促，樣本量有限，截至投稿，30例新冠肺炎患者除1例高齡危重患者由于病情加重轉(zhuǎn)省級(jí)醫(yī)院，其余均已治愈出院，無(wú)復(fù)發(fā)或核酸復(fù)陽(yáng)發(fā)生。鑒于本病發(fā)病突然，傳播力極強(qiáng)，病情變化迅速，危重者常常存在多臟器功能紊亂，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)臨床癥狀、器官功能、應(yīng)激狀況及實(shí)驗(yàn)室檢查及時(shí)評(píng)價(jià)患者肝功能狀況，作出判斷并調(diào)整治療方案。