董旭輝，陸思雨，高 薇，吳之傳*

(1.安徽省功能配合物材料化學(xué)與應(yīng)用重點實驗室，安徽 蕪湖 241000; 2.安徽工程大學(xué) 生物與化學(xué)工程學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

異香豆素和苯酞都屬于天然內(nèi)酯類化合物，其衍生物都表現(xiàn)出重要的生物活性和藥理活性，在抗腫瘤[1-2]以及抗病毒藥[3-4]等藥物的研究和生產(chǎn)中被廣泛應(yīng)用。區(qū)域選擇性的控制對于天然產(chǎn)物和生物活性分子的合成方法的經(jīng)濟(jì)性和多樣性具有重要的意義[5]，在傳統(tǒng)的異香豆素的合成方法中，由過渡金屬催化的2-炔基苯甲酸酯的親電環(huán)化反應(yīng)和鄰鹵苯甲酸與炔烴的偶聯(lián)環(huán)化反應(yīng)應(yīng)用最為廣泛[6-7]。這類反應(yīng)通常具有5-exo-dig和6-endo-dig兩種環(huán)化途徑，可分別獲得苯酞和異香豆素兩種產(chǎn)物。但是，在反應(yīng)過程中兩種環(huán)化途徑往往同時發(fā)生，具有區(qū)域選擇性低和難以控制的問題。

Bellina[8]等報道了Ag/Ag+催化2-炔基苯甲酸甲酯區(qū)域選擇性合成苯酞和異香豆素的方法。Wang[9]等發(fā)表了CuI與L-脯氨酸共催化末端炔烴和鄰鹵苯甲酸合成異香豆素及其衍生物的報道。Liu[10]等報道了一種Pd催化的鄰碘苯甲酸與酰胺基炔烴環(huán)化合成異香豆素的方法。也有直接對苯甲酸鄰位C-H活化和氧化環(huán)化合成異香豆素的方法被報道[11-12]。然而，這類方法大部分除了使用Ag、Pd和Rh等貴金屬作為催化劑之外，通常具有底物范圍有限和區(qū)域選擇性低等缺陷。

因此，開發(fā)一種高效高區(qū)域選擇性的合成方法對這類反應(yīng)具有重要的意義。以羥胺改性的聚丙烯腈纖維負(fù)載二價銅離子制備得到的銅纖維配合物(Cu(Ⅱ)-AOFs)作為催化劑，催化苯乙炔衍生物與鄰碘苯甲酸的偶聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，與大多數(shù)已見報道的以CuI作為催化劑催化該類反應(yīng)的合成方法相比[13-15]，Cu(Ⅱ)-AOFs具有更高的催化活性和區(qū)域選擇性，且反應(yīng)對環(huán)境要求相對更低，無需添加復(fù)雜有毒的配體，通過工藝條件優(yōu)化和底物拓展實驗以較高的收率選擇性合成含不同取代基的異香豆素類化合物和苯酞類化合物。催化劑的制備簡單廉價，且因反應(yīng)在非均相體系中進(jìn)行，催化劑可回收處理后重復(fù)利用。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

聚丙烯腈纖維(中國石化安慶分公司，AR)；鹽酸羥胺、氯化鈉、溴化銅、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、無水硫酸鎂、碳酸銫(國藥，AR)；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜、三乙胺、鄰碘苯甲酸、5-氟2-碘苯甲酸、2-氟6-碘苯甲酸、2-碘3-甲基苯甲酸、苯乙炔、4-甲氧基苯乙炔、4-甲基苯乙炔、4-乙基苯乙炔、4-正丙基苯乙炔、4-丁基苯乙炔、4-戊基苯乙炔、2-氟苯乙炔、4-氟苯乙炔、3-Cl-苯乙炔、3-乙炔基吡啶(阿拉丁試劑，AR)；乙酸乙酯、石油醚(上海泰坦科技股份有限公司)。

真空干燥箱(DZF-6053，上海一恒科學(xué)儀器有限工司);電熱鼓風(fēng)干燥箱(GZX-9240MBE,上海博訊實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101S，鞏義市予華儀器有限公司);旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RE-2000B，南京大衛(wèi)儀器設(shè)備有限公司)。

1.2 實驗步驟

(1)催化劑的制備。稱取0.017 9 g溴化銅，溶解于10 mL的蒸餾水中，取0.1 g AOFs加入配制好的溴化銅溶液中，在40 ℃下反應(yīng)0.5 h后，取出纖維，用蒸餾水重復(fù)洗滌2～3次，干燥處理后即得到銅纖維配合物Cu(Ⅱ)-AOFs[16]。具體步驟如圖1所示。

圖1 Cu(Ⅱ)-AOFs纖維銅配合催化劑的制備

(2)Cu(Ⅱ)-AOFs催化苯乙炔與鄰碘苯甲酸的偶聯(lián)環(huán)化反應(yīng)。異香豆素的合成：在N2氣氛下，依次向25 mL的圓底燒瓶中加入苯乙炔(1 mmol)、鄰碘苯甲酸(1.1 mmol)、催化劑Cu(Ⅱ)-AOFs(8 mol%，0.1 g)、堿NaOH(2 mmol)以及溶劑DMF(4 mL)，90 ℃下攪拌回流4 h。

苯酞的合成：在N2氣氛下，依次向25 mL的圓底燒瓶中加入苯乙炔(1 mmol)、鄰碘苯甲酸(1.1 mmol)、催化劑Cu(Ⅱ)-AOFs(8 mol%，0.1 g)、堿Cs2CO3(2 mmol)以及溶劑DMF(4 mL)，在40℃下攪拌回流6 h。具體反應(yīng)過程如圖2所示。

圖2 Cu(Ⅱ)-AOFs催化苯乙炔與鄰碘苯甲酸的環(huán)化反應(yīng)

反應(yīng)過程中通過TLC點板跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，觀察到反應(yīng)完全結(jié)束后，將催化劑取出，洗滌干燥以備重復(fù)使用。反應(yīng)液經(jīng)萃取，旋蒸，得到粗產(chǎn)物，再通過柱層析，以石油醚為洗脫劑分離提純，得到純化產(chǎn)物，將其放入真空干燥箱中真空干燥12h。得到的產(chǎn)物通過核磁共振氫譜進(jìn)行了表征，并對核磁譜圖進(jìn)行了分析，確定了產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)。

(3)催化劑的重復(fù)使用性能探究。在最優(yōu)工藝條件下使用Cu(Ⅱ)-AOFs催化苯乙炔與鄰碘苯甲酸的環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，對催化劑進(jìn)行回收，投入到下一次條件相同的環(huán)化反應(yīng)中，如此重復(fù)多次使用，直至催化劑催化性能降低或明顯消失。

(4)產(chǎn)物的表征。通過核磁共振譜儀(Bruker AVABCE Ⅲ 400，德國布魯克公司)進(jìn)行核磁共振分析最終得到的產(chǎn)物，表征測試以CDCl3作為溶劑，TMS作為化學(xué)位移內(nèi)標(biāo)，得到的核磁氫譜數(shù)據(jù)使用 MestReNova軟件進(jìn)行圖譜分析，最終確定產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以鄰碘苯甲酸和苯乙炔作為基本底物對環(huán)化反應(yīng)的工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果如表1所示。

表1 不同條件對反應(yīng)的影響

EntryCatalyst BaseSolventT/℃t/hYield/%Ratio of 1a/2a1CuBr2NaOHDMF9047391/92CuINaOHDMF9048580/203Cu(Ⅱ)-AOFsNaOHDMF90493>99/04Cu(Ⅱ)-AOFsCs2CO3DMF9049495/55Cu(Ⅱ)-AOFsK2CO3DMF9047385/156Cu(Ⅱ)-AOFsKOHDMF9048188/127Cu(Ⅱ)-AOFsEt3NDMF9042879/218Cu(Ⅱ)-AOFsCs2CO3DMF406950/>999Cu(Ⅱ)-AOFsNaOHDMF4068920/8010Cu(Ⅱ)-AOFsNaOHDMSO9048398/211Cu(Ⅱ)-AOFsNaOHDMAc9042594/612Cu(Ⅱ)-AOFsNaOHCH3CN9043192/813Cu(Ⅱ)-AOFsNaOHDMSO406883/9713Cu(Ⅱ)-AOFsCs2CO3DMSO90483>99/015Cu(Ⅱ)-AOFsCs2CO3DMSO406883/9716Cu(Ⅱ)-AOFsCs2CO3DMF258730/>9917Cu(Ⅱ)-AOFsCs2CO3DMF8059186/1418Cu(Ⅱ)-AOFsNaOHDMF2587720/8019Cu(Ⅱ)-AOFsNaOHDMF8058998/2

根據(jù)表1中數(shù)據(jù)可以看出，Cu(Ⅱ)-AOFs作為催化劑與CuBr2和CuI相比，在相同條件下催化環(huán)化反應(yīng)具有更好的催化效果和區(qū)域選擇性，而且在不同的反應(yīng)溫度下，選用不同的堿試劑對反應(yīng)的環(huán)化路徑也有著明顯的影響。在相對較高的溫度下，反應(yīng)更傾向于發(fā)生六元環(huán)化反應(yīng)生成異香豆素產(chǎn)物(1a)，而在相對較低的溫度下，反應(yīng)更易發(fā)生五元環(huán)化反應(yīng)生成苯酞產(chǎn)物(2a)。隨后在嘗試了不同的堿試劑后，成功控制了反應(yīng)的環(huán)化路徑，即在N2氣氛下，以Cu(Ⅱ)-AOFs(8 mol%,0.1 g)作為催化劑，苯乙炔(1 mmol)、鄰碘苯甲酸(1.1 mmol)、DMF(4 mL)、NaOH(2 mmol)在90 ℃下反應(yīng)4 h，以93%的收率合成了1a；使用Cs2CO3(2 mmol)代替NaOH作為堿試劑，在40 ℃下反應(yīng)6 h，以95%的收率合成了2a。

2.2 不同取代基對反應(yīng)的影響

(1)探究不同取代基對合成異香豆素環(huán)化反應(yīng)的影響。選取不同取代基的苯乙炔衍生物和鄰碘苯甲酸衍生物作為反應(yīng)底物，在最佳條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，考察了不同給電子、吸電子取代基對催化劑催化效率和區(qū)域選擇性的影響，實驗結(jié)果如圖3所示。由圖3可以看出，當(dāng)苯環(huán)上對位的取代基為甲基等給電子基時，催化劑依然具有很好的催化效果；當(dāng)間對位為F等吸電子基時，產(chǎn)率有所降低，反應(yīng)過程中無苯酞類化合物產(chǎn)生，表現(xiàn)了優(yōu)異的區(qū)域選擇性。

(2)探究不同取代基對合成苯酞反應(yīng)的影響。選擇不同取代基的底物衍生物在合成苯酞的最佳條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，實驗結(jié)果如圖4所示。由圖4可以看出，在合成苯酞的環(huán)化反應(yīng)中，催化劑對不同給電子基和吸電子基都具有很好的適應(yīng)性，且反應(yīng)中無異香豆素類化合物生成，表現(xiàn)出了優(yōu)異的區(qū)域選擇性。

圖3 不同取代基對合成異香豆素反應(yīng)的影響

圖4 不同取代基對合成苯酞反應(yīng)的影響

2.3 產(chǎn)物的核磁表征

對產(chǎn)物的核磁氫譜數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，異香豆素類化合物以1a為例，化學(xué)位移為δ=8.33(d,J=8.2 Hz,1H)的單氫是苯環(huán)上與羰基相鄰碳上的氫，化學(xué)位移為δ=6.98(s,1H)的單氫是氧環(huán)中雙鍵碳上的氫，其余位置的氫為苯環(huán)上的氫。苯酞類化合物以2a為例，化學(xué)位移為δ=7.97(d,J =7.7 Hz,1H)的單氫是苯環(huán)上與羰基相鄰碳上的氫，化學(xué)位移為δ=6.46(s,1H)的單氫是雙鍵碳上的氫，其余位置的氫為苯環(huán)上的氫。

1a:3-Phenyl-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=8.2 Hz,1H),8.04～7.85(m,2H),7.74(t,J=6.9 Hz,1H),7.63～7.38(m,5H),6.98(s,1H).

1b:3-p-Tolyl-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=8.2 Hz,1H),7.80(d,J=8.3 Hz,2H),7.73(t,J=7.6 Hz,1H),7.50(dd,J=9.2,5.1 Hz,2H),7.32～7.26(m,2H),6.93(s,1H),2.43(s,3H).

1c:3-(4-Ethylphenyl)-1H-isochromen-1-one．

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=8.5 Hz,1H),7.82(d,J=10.2 Hz,2H),7.72(t,J=7.6 Hz,1H),7.49(t,J=7.7 Hz,2H),7.30(d,J=12.1 Hz,2H),6.92(s,1H),2.82～2.56(m,2H),1.29(t,J=7.6 Hz,3H).

1d:3-(4-N-propylphenyl)-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=8.5 Hz,1H),7.81(d,J=8.4 Hz,2H),7.71(t,J=7.6 Hz,1H),7.48(t,J=6.8 Hz,2H),7.37～7.17(m,2H),6.92(s,1H),2.81～2.52(m,2H),1.69(t,J=11.3 Hz,2H),0.98(t,J=7.3 Hz,3H).

1e:3-(4-Butylphenyl)-1H-isochromen-1-one .

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.32(d,J=8.4 Hz,1H),7.82(d,J=8.4 Hz,2H),7.73(td,J=7.4,1.3 Hz,1H),7.56～7.45(m,2H),7.32～7.28(m,2H),6.93(s,1H),2.90～2.49(m,2H),1.75～1.58(m,2H),1.40(dq,J=14.6,7.3 Hz,2H),0.97(t,J=7.3 Hz,3H).

1f:3-(4-Amylphenyl)-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.33(d,J=7.4 Hz,1H),7.88～7.80(m,2H),7.73(td,J=7.8,1.3 Hz,1H),7.55～7.47(m,2H),7.34～7.28(m,2H),6.94(s,1H),2.75～2.64(m,2H),1.71～1.64(m,2H),1.36(t,J=5.5 Hz,4H),0.93(t,J=7.0 Hz,3H).

1g:3-(4-Methoxyphenyl)-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.31(d,J=8.3 Hz,1H),7.86(d,J=11.9 Hz,2H),7.77～7.64(m,1H),7.49(t,J=7.7 Hz,2H),7.00(d,J=9.8 Hz,2H),6.86(s,1H),3.89(s,3H).

1h:3-(4-Trifluoromethylphenyl)-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.37(d,J=8.0 Hz,1H),7.99(d,J=7.7 Hz,1H),7.92～7.70(m,3H),7.64(dd,J=13.6,6.7 Hz,2H),7.43(t,J=7.6 Hz,1H),6.79(s,1H).

1i:5-methyl-3-phenyl-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.20(d,J=7.9 Hz,1H),7.93(d,J=8.0 Hz,2H),7.58(d,J=7.3 Hz,1H),7.53～7.45(m,3H),7.41(t,J=7.7 Hz,1H),7.09(s,1H),2.58(s,3H).

1j:3-(3-fluorophenyl)-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.35(d,J=7.9 Hz,1H),7.83～7.73(m,1H),7.70(d,J=9.2 Hz,1H),7.58(dd,J=27.6,8.9 Hz,3H),7.51～7.39(m,1H),7.16(dd,J=9.2,6.7 Hz,1H),7.00(s,1H).

1k:7-Fluoro-3-phenyl-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.97(dd,J=8.5,2.6 Hz,1H),7.87(dd,J=8.0,1.6 Hz,2H),7.58～7.43(m,5H),6.96(s,1H).

1l:3-(Pyridine-3-yl)-1H-isochromen-1-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.35(dd,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.98(d,J=7.7 Hz,1H),7.89(d,J=7.8 Hz,1H),7.79(dd,J=11.6,4.4 Hz,1H),7.62(t,J=7.2 Hz,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(t,J=7.1 Hz,1H),7.31～7.26(m,1H),6.94(s,1H).

2a:(Z)-3-Benzylideneisobenzofuran-1(3H)-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=7.7 Hz,1H),7.88(d,J=7.6 Hz,2H),7.85～7.72(m,2H),7.58(t,J=7.1 Hz,1H),7.44(t,J=7.6 Hz,2H),7.35(t,J=7.4 Hz,1H),6.46(s,1H).

2b:(Z)-3-(4-Methoxybenzylidene)isobenzofuran-1(3H)-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=7.7 Hz,1H),7.84(d,J=8.8 Hz,2H),7.80～7.69(m,2H),7.54(t,J=6.7 Hz,1H),6.98(t,J=6.0 Hz,2H),6.41(s,1H),3.86(d,J=14.9 Hz,3H).

2c:(Z)-3-(4-Ethylbenzylidene)isobenzofuran-1(3H)-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.92(d,J=7.7 Hz,1H),7.78(d,J=8.2 Hz,2H),7.75～7.67(m,2H),7.52(t,J=7.3 Hz,1H),7.31～7.22(m,2H),6.40(s,1H),2.73～2.67(m,2H),1.29(d,J=7.6 Hz,3H).

2d:(Z)-3-(4-N-propylbenzylidene)isobenzofuran-1(3H)-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.95(d,J=7.7 Hz,1H),7.82～7.76(m,3H),7.73(t,J=7.5 Hz,1H),7.55(t,J=7.4 Hz,1H),7.25(d,J=8.1 Hz,2H),6.43(s,1H),2.67～2.61(m,2H),1.69(dd,J=15.1,7.5 Hz,2H),0.98(t,J=7.3 Hz,3H).

2e:(Z)-3-(4-Butylbenzylidene)isobenzofuran-1(3H)-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=7.7 Hz,1H),7.80(d,J=8.4 Hz,3H),7.74(t,J=7.0 Hz,1H),7.56(t,J=7.4 Hz,1H),7.29～7.22(m,2H),6.44(s,1H),2.70～2.62(m,2H),1.68～1.60(m,2H),1.40(t,J=11.2 Hz,2H),0.96(d,J=5.7 Hz,3H).

2f:(Z)-3-(2-Fluorobenzylidene)isobenzofuran-1(3H)-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.41～8.29(m,1H),7.97(d,J=7.7 Hz,1H),7.85(d,J=7.9 Hz,1H),7.77(dd,J=9.7,5.4 Hz,1H),7.60(t,J=7.5 Hz,1H),7.34～7.29(m,1H),7.28～7.22(m,1H),7.18～7.07(m,1H),6.75(s,1H).

2g:(Z)-3-benzylidene-7-fluoroisobenzofuran-1(3H)-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.85(d,J=8.6 Hz,2H),7.72(td,J=8.0,4.6 Hz,1H),7.58(d,J=7.7 Hz,1H),7.49～7.39(m,2H),7.39～7.32(m,1H),7.18(t,J=8.4 Hz,1H),6.48(s,1H).

2h:(Z)-3-(4-Fluorobenzylidene)isobenzofuran-1(3H)-one.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=7.7 Hz,1H),7.79(dt,J=14.8,7.3 Hz,2H),7.62(dd,J=20.1,9.5 Hz,3H),7.40(dd,J=14.1,8.0 Hz,1H),7.05(t,J=8.7 Hz,1H),6.42(s,1H).

2.4 Cu(Ⅱ)-AOFs催化劑的重復(fù)使用性能研究

在確定最佳的工藝條件之后，進(jìn)一步探究了Cu(Ⅱ)-AOFs 催化劑的重復(fù)使用性能， 在最佳條件下，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)抽濾操作，取出反應(yīng)后的催化劑，經(jīng)乙酸乙酯和蒸餾水反復(fù)洗滌數(shù)次后干燥處理，用作下一次反應(yīng)的催化劑，不斷重復(fù)，直至催化性能消失或明顯降低時即可，通過每一次催化得到的產(chǎn)率評估催化劑的重復(fù)使用性能。Cu(Ⅱ)-AOFs 催化劑的重復(fù)使用性能如圖5所示。由圖5可以看出，Cu(Ⅱ)-AOFs 催化劑在重復(fù)使用3次之后仍然具有良好的催化效果，但是隨著使用次數(shù)增加，催化效果有著不同幅度的下降，可能是由于纖維上的銅離子逐漸脫落，導(dǎo)致了催化效率的降低。

圖5 Cu(Ⅱ)-AOFs 催化劑的重復(fù)使用性能

3 結(jié)論

研究使用Cu(Ⅱ)-AOFs作為催化劑催化苯乙炔與鄰碘苯甲酸的環(huán)化反應(yīng)。實驗結(jié)果表明，Cu(Ⅱ)-AOFs 作為催化劑具有優(yōu)異的催化性能，無需添加任何其他配體，通過控制反應(yīng)條件，高效高區(qū)域選擇性地合成了異香豆素類化合物和苯酞類化合物，具有良好的底物適應(yīng)性，且催化劑制備簡單易回收，重復(fù)使用3次之后依然具有較好的催化效果。該類反應(yīng)具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。