李 明，李燦明，葉增純，饒嘉玲，彭 暉，婁探奇

（中山大學附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東廣州 510630）

糖尿病性腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的嚴重并發(fā)癥，也是世界范圍內(nèi)終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）的主要原因［1-2］，在中國導致ESRD 的病因中，糖尿病腎病占了約16.4%［3］。臨床上診斷糖尿病腎病主要根據(jù)糖尿病病程、腎臟損害的臨床表現(xiàn)如蛋白尿以及是否合并糖尿病視網(wǎng)膜病變等。然而，越來越多腎臟病理資料證實，糖尿病患者合并的腎臟損害中非糖尿腎?。╪on diabetic renal disease，NDRD）所占比例并不低（17%～85%）［4-17］。NDRD可以單獨出現(xiàn)，也可以疊加在DN 上。診斷糖尿病患者的NDRD非常重要，因為這些疾病的治療和預后完全不同。本研究采用回顧性隊列研究的方法，分析本中心2005-2014 年行腎穿刺活檢的2 型糖尿病患者的臨床、病理資料，并對其進行了后續(xù)的隨訪，觀察預后的情況，旨在為臨床診斷及治療決策提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入標準：自2005 年1 月至2014 年12 月在中山大學附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科確診為2 型糖尿病及合并腎臟疾病，年齡>18 歲，且接受過腎臟穿刺活檢術，臨床與病理資料完整的患者。腎臟疾病定義為臨床上出現(xiàn)持續(xù)尿檢異常［（24 h 尿蛋白定量>0.5 g 和（或）伴有血尿）］和（或）Scr 升高。排除標準：排除1 型糖尿病及腎臟活檢時已開始接受腎臟替代治療者。本研究最初共納入124例患者，其中有4 名患者同時合并DN 和NDRD（合并IgA腎病2 例，膜性腎病1 例，間質(zhì)性腎炎1 例），因該組患者數(shù)太少在統(tǒng)計時未將其納入。本研究獲得中山大學附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均已簽署知情同意書。

1.2 方 法

按腎臟病理檢查結(jié)果將入選的2 型糖尿病合并腎臟病變的患者分為：DN 組（57 例）；NDRD 組（63 例）。DN 組患者腎組織病理表現(xiàn)為糖尿病腎小球病改變，病理組織按RPS 分型方案進行評估［18］，主要依據(jù)腎小球分型：Ⅰ型：腎小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚；Ⅱa 型：輕度系膜增生；Ⅱb 型：重度系膜增生；Ⅲ型：結(jié)節(jié)硬化；Ⅳ型：晚期糖尿病腎小球硬化。回顧性收集患者的基線及隨診臨床或病理資料。臨床指標包括：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、DM 病程、血壓、血肌酐（Scr）、估算腎小球濾過率（eGFR，根據(jù)EPI 公式計算）、空腹靜脈血漿葡萄糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清白蛋白（Alb）、血清尿酸（UA）、血清總膽固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）、血紅蛋白（Hb）、尿白蛋白肌酐比（ACR）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR），由眼科醫(yī)師使用直接或間接檢眼鏡行眼底檢查和熒光素眼底血管造影檢查確定。腎臟活檢組織標本經(jīng)B 超引導下經(jīng)皮腎穿刺活檢取得，行光鏡、免疫熒光、電鏡等檢查。

1.3 隨訪及觀察終點

隨訪截止日期為2018 年12 月31 日。觀察終點為接受維持性腎臟替代治療（包含血液透析和腹膜透析）或進入ESRD，并記錄患者的全因死亡事件。隨訪截止時間為：達腎臟終點事件、失訪，或截至2018 年12 月31 日的最后1 次隨訪。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)在統(tǒng)計分析前行正態(tài)分布檢驗，連續(xù)性資料符合正態(tài)分布資料采用表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，多組比較采用方差分析；連續(xù)性資料不符合正態(tài)分布資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)，即P50（P25～P75）表示，兩組間及多組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料用構(gòu)成比表示，兩組及多組比較采用卡方檢驗。使用Kaplan-Meier 曲線及Cox 回歸分析2 型糖尿病合并腎損害患者發(fā)生ESRD 的風險。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05 視為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

本研究共120 例患者，男性74 例（61.7%），年齡（50.9±11.2）歲，糖尿病病程（92.8±41.3）月，血肌酐（181.7±155.1）μmol/L。DN、NDRD 組患者性別、年齡間的差異無統(tǒng)計學意義。與NDRD 組相比，DN組患者的糖尿病病程較長（Z=-4.802，P<0.01）；DM 病程>5 年患者的比例也較高（χ2=13.324，P<0.01）；腎穿前eGFR水平較低，且合并eGFR<60 mL/min 患者的比例較高（χ2=9.720，P<0.01）；合并貧血（χ2=18.982）、糖尿病周圍神經(jīng)病變（χ2=15.447）、DR（χ2=45.551）、PDR（χ2=10.545）的比例明顯高于NDRD 組（P<0.01）。兩組組間Scr、血清白蛋白、尿蛋白量及合并血尿的患者比例的差異無統(tǒng)計學意義。按照尿蛋白量與eGFR 分組后分析發(fā)現(xiàn)，DN組eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1且尿蛋白>3.5 g/24 h 患者的比例高于NDRD 組（χ2=8.993，P<0.01）。DN組患者收縮壓水平顯著高于NDRD組（t=-2.661，P<0.01），但舒張壓水平兩組之間沒有顯著差異。另外，兩組組間糖化血紅蛋白、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白的差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 2 型糖尿病患者合并腎臟疾病的病理改變

120 例患者中，DN 組患者57 例，病理表現(xiàn)均為糖尿病腎小球病改變，依據(jù)2010 年RPS 腎小球分型，未發(fā)現(xiàn)Ⅰ型患者，Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型患者分別有9 例（15.8%）、9 例（15.8%）、24 例（43.8%）、15 例（24.6%）。NDRD 組患者63 例，其腎臟病理改變最常見類型是膜性腎?。?8 例，28.6%），其次是IgA 腎?。?5 例，23.8%）和狼瘡腎炎（8 例，12.7%），后面依次為微小病變（4 例，6.3%），系膜增生性腎小球腎炎（3 例，4.8%），高血壓腎病（3例，4.8%），局灶節(jié)段性腎小球硬化（3例，4.8%），膜增生性腎小球腎炎（3 例，4.8%），間質(zhì)性腎炎（3 例，4.8%），乙肝相關性腎炎（1 例，1.6%），ANCA相關性腎炎（1 例，1.6%），脂性腎病（1 例，1.6%）。

表1 DN 組和NDRD 組患者的基線臨床特征Table 1 Baseline clinical features of patients in the DN group and NDRD group

2.3 2 型糖尿病患者合并糖尿病腎病的預測因素

為進一步從臨床資料來鑒別糖尿病腎病和非糖尿病腎病，我們對DN 和NDRD 兩組患者進行了多因素logistic 回歸分析，將有統(tǒng)計學意義的變量（糖尿病病程、糖尿病病程>5 年、SBP、eGFR，eG?FR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1、HGB、合并糖尿病視網(wǎng)膜病變、合并糖尿病周圍神經(jīng)病變、合并PDR等）納入多因素Logistic 逐步回歸方程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有合并糖尿病視網(wǎng)膜病變（OR 12.354，95%CI 4.690～32.541，Wald χ2=25.882，P=0.000），及血紅蛋白水平（OR 0.960，95%CI 0.938～0.984，Wald χ2=11.103，P=0.001）是預測DN 的獨立危險因素?？紤]到糖尿病視網(wǎng)膜病變在診斷糖尿病腎病中有重要的提示意義，我們繼續(xù)考察了其對DN 診斷的敏感度和特異度，利用四格表法計算得到DR 診斷DN 靈敏度為80.7%，特異度為81.0%。

2.4 隨訪情況

本研究隨訪中位時間為34.3（11.8～61.3）月。其中DN 組平均隨訪時間為（30.3±25.9）月，NDRD組平均隨訪時間為（49.7±31.4）月，兩組間有統(tǒng)計學差異（P<0.01）。120 例患者在本院隨訪至少一次。至隨訪結(jié)束，發(fā)生腎臟終點事件48 例（40.0%），其中DN 組29 例（50.9%），NDRD 組19 例（30.2%）。DN 組全因死亡6 例（10.5%），NDRD 組全因死亡4 例（6.3%），死亡原因包括慢性腎衰竭、慢性心力衰竭急性加重、肺部感染。Kaplan-Meier 生存分析顯示，DN組累積生存率為33.1%，NDRD組為65.6%。DN 組腎臟生存中位時間為48.6 個月，1 年、5 年腎臟生存率分別為81%、41%，而NDRD 組1 年、5 年腎臟生存率分別為95%、84%。NDRD 組的腎臟存活率顯著高于DN 組（Log Rank χ2=17.85，P<0.001；圖1）。多因素COX 回歸分析結(jié)果顯示，與2 型糖尿病合并NDRD 患者比較，DN 患者進入ESRD 的HR=3.81，95%CI 1.61～9.01，P=0.002（表2）。

3 討論

2 型糖尿病合并慢性腎臟病（CKD）患者腎臟病理改變有很大的異質(zhì)性。合并糖尿病的腎臟病患者有可能為糖尿病腎病、非糖尿病腎臟疾病或兩者并存。而糖尿病腎病依據(jù)病理的輕重，也存在著不同的分型，目前比較廣泛接受的是2010 年RPS 分型方案。受種族和地域的影響，不同地區(qū)NDRD 檢出率和主要病理改變各不相同。美國哥倫比亞大學醫(yī)學中心腎病實驗室對620 例糖尿病合并腎臟損害患者進行研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）在NDRD 中的比例最高，該研究主要研究對象為白人及美國黑人（86.5%），亞裔僅占15 例（4.4%）［19］。但印度的資料則顯示以AIN為主［6］。來自中國內(nèi)地和亞洲等地的多項研究均發(fā)現(xiàn)NDRD 中病理改變類型的首位為IgA 腎病［7-8，15］，其次為膜性腎病。但劉健等［17］報道NDRD中局灶節(jié)段硬化性腎炎（41.7%）最多，與國內(nèi)其他報道有所差別。本研究120 例患者中，NDRD檢出率為52.5%（63/120），其主要病理改變類型為膜性腎病，其次是IgA 腎病，與徐靜等報道的結(jié)果相似［4，10-11］。由于本研究中的中老年男性患者比例較高，而膜性腎病是中老年患者原發(fā)性腎病綜合征最常見的病理類型，這可能是本研究中膜性腎病在NDRD 中較IgA 腎病比例更高的原因之一。

表2 DN 患者與NDRD 患者進入ESRD 的風險比較（Cox 回歸分析）Table 2 The risk of ESRD in T2DM patients with DN compared with T2DM patients with NDRD（Cox regression analysis）

圖1 DN組與NDRD組腎臟生存率比較Fig.1 The comparison of renal survival probability in DN group and NDRD group

關于糖尿病腎病及與NDRD 臨床鑒別，不少研究指出糖尿病病程、血糖控制不良，合并高血壓、血尿、腎功能惡化及合并糖尿病視網(wǎng)膜病變等是幾個重要方面。與NDRD組相比，我們發(fā)現(xiàn)DN 組腎病綜合征水平蛋白尿和eGFR < 60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者比例更高，提示腎功能減退伴腎病綜合征水平蛋白尿在DN 患者中較NDRD 患者更常見。我們也發(fā)現(xiàn)NDRD組患者平均24 h 尿蛋白定量>3 g，且伴有白蛋白水平低下，考慮可能與NDRD 組膜性腎病患者比例較高有關。我們的研究還提示非糖尿病腎性腎損害患者大多DM 病程短，多數(shù)在5 年以內(nèi)，而糖尿病腎病患者病程多在5 年以上，與國內(nèi)外的報道相似［4，17，20］。此外，DN 患者的血紅蛋白明顯低于NDRD 組，發(fā)生貧血的比例更高，多因素logistic 回歸分析顯示血紅蛋白水平是預測糖尿病腎病的獨立危險因素。有研究結(jié)果提示，患有糖尿病的CKD 患者在腎病的早期即可出現(xiàn)貧血。糖尿病患者內(nèi)臟神經(jīng)功能紊亂會導致紅細胞生成素（EPO）分泌功能受損，也有學者指出EPO 分泌減少與糖尿病所造成的微血管并發(fā)癥相關［21-22］。UKPDS 等著名研究強調(diào)了血糖控制不良是糖尿病腎病的進展的重要因素，但本研究顯示兩組患者糖化血紅蛋白、空腹血糖的比較上并無差異，考慮可能與本研究所選取的HbA1c 及FBG 為基線值而不是長期均值有關。目前的研究證實，對血糖的嚴格控制仍是減少各種并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的有效措施。

作為糖尿病的兩個最主要的微血管病變，兩者在病理生理和發(fā)病機制上有很多相似之處，不少研究認為DR 對DN 篩查與診斷以及協(xié)助判斷DN 向ESRD 進展上具有重要的預測價值［12-15］。當腎臟有K-W 結(jié)節(jié)損害時，視網(wǎng)膜必有微動脈瘤出現(xiàn)。當發(fā)現(xiàn)DN 時，很多患者亦出現(xiàn)DR 的改變。有學者對1456 例2 型糖尿病合并腎病的患者行眼底檢查或眼底照相，65%患者有視網(wǎng)膜病變［23］。在2007 年糖尿病及慢性腎臟病的臨床實踐指南（KDOQI）［24］也凸顯了糖尿病視網(wǎng)膜病變在診斷糖尿病腎病的重要性，指出大量蛋白尿或者微量白蛋白尿2 型糖尿病患者合并糖尿病視網(wǎng)膜病變大多可以診斷糖尿病腎病。我們也發(fā)現(xiàn)DN組患者發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變的比例明顯高于NDRD 組（80.7%比19.1%，P<0.01），且DN 組發(fā)生增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的比例也明顯高于NDRD 組（P<0.01）。這提示在DM 患者中眼底檢查是鑒別DN 與DNRD 重要手段。但DN 和DR 的相關性并不完全平行，在本研究當中，尚有19.3%的DN 患者無DR，而患有DR 的2 型糖尿病合并CKD 患者中仍有11.4%腎臟病理診斷為NDRD。此外，在RIACE 研究中，41.4%的2 型糖尿病合并DR的患者并沒有同時合并糖尿病腎?。?5］。

不少研究目前報道糖尿病患者中NDRD 的腎臟預后優(yōu)于DN［11，16］。本研究也有類似發(fā)現(xiàn)，盡管NDRD 和DN 組的基線eGFR 有差異，但進一步的隨訪顯示DN 進展至ESRD 的風險是NDRD 的4.3倍，且進入到ESRD 中位的時間更短，采用COX 多因素包括基線eGFR 校正后仍然提示DN 預后顯著差于NDRD。這提示我們在臨床上對于糖尿病合并腎臟疾病患者鑒別DN 及NDRD 的重要性。分析DN 患者預后不良的原因，可能一方面與DN患者糖尿病病程較長，合并癥較多，腎功能相對較差有關系，另一方面可能與DN 進展較快，且缺乏有效治療手段也有關系；而NDRD 患者一般糖尿病病程較短，且通過接受激素和（或）免疫抑制劑治療后，臨床上可以達到一定緩解，因此預后好于DN 患者。

本研究尚存在不足之處，首先，本研究是單中心回顧性研究，且樣本量偏小，有一定失訪率，對結(jié)果可靠性有一定的影響。其次，本研究對象為接受腎活檢的患者，存在一定的選擇性偏倚，結(jié)論尚不能完全推廣到2 型糖尿病合并CKD 的患者中。

綜上，我們中心的數(shù)據(jù)顯示NDRD 在T2DM 患者中很常見，DN 患者預后顯著差于NDRD 患者，依據(jù)臨床表現(xiàn)如糖尿病病程、腎功能狀況、糖尿病視網(wǎng)膜病變等診斷DN 容易造成誤診，對于兩者的準確鑒別仍需依靠腎臟病理檢查。