吳建博 陶竹君 龔皓鳴 沈 杰 宋鐘娟

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院藥劑科 上海 200040）

糖尿病患者用藥依從性是關(guān)系到血糖控制好壞的關(guān)鍵因素之一，提高患者的用藥依從性能夠提高患者的血糖達(dá)標(biāo)率、減少微循環(huán)病變和慢性并發(fā)癥的發(fā)生［1-2］。然而，糖尿病患者用藥依從性不高仍是臨床亟需重視并待以解決的重要問題。DiMatteo［3］在 調(diào) 查1948—1998 年50 年 間 對 慢 性 病患者用藥依從性報道的研究中得出結(jié)論，糖尿病和失眠用藥的依從性在所有報道的17 種常見慢性疾病中最低，糖尿病患者平均用藥依從性高的僅占67.5%。Rolnick 等［4］在一項(xiàng)對患者用藥依從性的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的用藥依從率僅為51%，處于所調(diào)查8 個病種的較低水平。與國外的研究報道類似，我國糖尿病患者的用藥依從性也不樂觀。李洪超等［5］在對我國5 個城市的社區(qū)2 型糖尿病患者為期1 年的隨訪調(diào)查中指出，我國社區(qū)2 型糖尿病患者的用藥依從率非常不理想，用藥依從性差的比率高達(dá)76.5%。與此同時，我國臨床研究中采用的用藥依從性評估工具多為Morisky 用藥依從性量表，評估方法過于單一，缺乏特異性的評估方法及相互應(yīng)證［6-9］。更為重要的是，我國在用藥依從性評估工具的使用上缺乏針對特定人群、特定目的所采用針對性評估工具的經(jīng)驗(yàn)；采用的用藥依從性評估工具未對糖尿病患者進(jìn)行信效度驗(yàn)證，甚至自行臨時設(shè)計(jì)量表進(jìn)行評價，這均會直接影響研究結(jié)果的可靠性［10-11］。目前，用藥依從性評價雖然已有多種工具可供選擇，如8 項(xiàng)Morisky 用藥依從性量表（Eight-item Morisky Medication Adherence Scale，

MMAS-8）、藥物依從性報告量表（Medication Adherence Report Scale，MARS）、糖尿病自我管理行為量表（Summary of Diabetes Self Care Activities，SDSCA）等，但是并無一個跨人群、跨病種統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)存在［12］。續(xù)配和服藥依從性量表（Adherence to Refills and Medications Scale，ARMS）作為專門為不同文化層次的慢性病患者研發(fā)的依從性量表，已應(yīng)用于高血壓、糖尿病等慢病患者的依從性評估，被認(rèn)為具有良好信效度，比常用的Morisky 量表考察更多的依從性內(nèi)容和患者反饋信息，但目前該工具仍未在中國人群中進(jìn)行應(yīng)用［13-16］。

除用藥依從性外，對患者用藥管理能力的評估和教育也正逐漸受到廣泛重視。自我效能作為研究人類行為、人內(nèi)在諸因素以及環(huán)境三者交互作用的認(rèn)知心理學(xué)概念，在促進(jìn)患者健康過程中扮演重要角色［17-18］。合理用藥效能量表（Self-Efficacy for Appropriate Medication Adherence Scale，SEAMS）是基于“自我效能”理論框架開發(fā)的有關(guān)患者合理用藥管理能力評估的工具，經(jīng)不斷改進(jìn)完善后已在臨床慢病藥物管理中被廣泛應(yīng)用［19-21］。本研究目的即應(yīng)用ARMS 量表、MMAS-8 量表及SEAMS 量表同時對老年2 型糖尿病患者的用藥依從性及合理用藥管理能力進(jìn)行評估，通過建立用藥依從性對合理用藥效能的預(yù)測診斷，探討ARMS 量表在預(yù)測診斷老年2 型糖尿病患者合理用藥效能中的應(yīng)用價值。

資料和方法

研究對象選擇2018 年7 月—2019 年1 月于復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院內(nèi)分泌病房住院的2 型糖尿病老年患者（年齡≥65 歲），均符合《中國2 型糖尿病防治指南》（2017 版）診斷標(biāo)準(zhǔn)，且連續(xù)服用降糖藥物3個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性感染性疾病、糖尿病酮癥、糖尿病高滲昏迷急性心肌梗死、急性腦梗死、認(rèn)知障礙或不能自主溝通患者，以及拒絕參與調(diào)查的患者。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院道德倫理委員會批準(zhǔn)（批件編號：20180076）。

調(diào)查工具合理用藥效能評價：本研究采用SEAMS 量表進(jìn)行評定，經(jīng)作者Risser 的許可后應(yīng)用該量表的中文版。該量表共有13 個條目，總分39分。統(tǒng)計(jì)學(xué)家Kelly 和Cureton 認(rèn)為量表平均得分作為分組依據(jù)時可能存在較大系統(tǒng)誤差（尤其是非正態(tài)分布時），故本研究中我們采用推薦的27 分位法［22-23］進(jìn)行分組判定。具體分組方式見“統(tǒng)計(jì)學(xué)方法”部分。

用藥依從性評價：采用MMAS-8 量表和ARMS量表進(jìn)行評定［14，24］。MMAS-8 量表采用國內(nèi)廣泛應(yīng)用的中文版MMAS-8；ARMS 量表由作者Kripalani授權(quán)后使用其中文版。MMAS 量表：<6 分表示依從性較差，6~7 分表示依從性中等，8 分以上表示依從性高；ARMS 量表：≥16 分表示依從性差。ARMS 量表內(nèi)容參見表1。

表1 續(xù)配和服藥依從性量表（ARMS）Tab 1 Adherence to refills and medications scale（ARMS）

問卷數(shù)據(jù)質(zhì)量控制與管理患者的基本資料信息、問卷評估和得分記錄由兩名臨床藥師開展，一名臨床藥師完成數(shù)據(jù)收集和錄入，另一名臨床藥師進(jìn)行問卷及數(shù)據(jù)核對。所有滿足入選條件患者的訪視在入住內(nèi)分泌科病房后的24 h 之內(nèi)完成，經(jīng)患者知情同意后發(fā)放調(diào)查問卷并交代填寫方法和規(guī)則，由患者自行填寫當(dāng)場交回，由臨床藥師檢查問卷回答是否完整。如患者對問卷?xiàng)l目或回答有疑問，臨床藥師將會給予適當(dāng)?shù)慕忉?，幫助其正確理解含義?；颊邔?shí)驗(yàn)室指標(biāo)從醫(yī)院HIS 系統(tǒng)提取并錄入，包括糖化血紅蛋白等生化指標(biāo)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有調(diào)查數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)）即M（Q1，Q3）表示；計(jì)數(shù)資料以百分率表示；分組變量組間比較采用χ2檢驗(yàn)。首先對患者SEAMS 評分進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，若研究數(shù)據(jù)顯示為正態(tài)分布，我們將73分位數(shù)作臨界點(diǎn)區(qū)分合理效能是否充足；數(shù)據(jù)顯示為非正態(tài)分布則采用71 分位數(shù)［22］。合理用藥效能與用藥依從性的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)。本研究考察的兩種用藥依從性評估量表（MMAS-8 和ARMS）的評估目的一致且來自同一樣本，所以在執(zhí)行二元Logistic 回歸之前，首先采用方差膨脹因子（VIF）來考察該兩種變量之間的共線性。若共線性檢驗(yàn)結(jié)果提示VIF≥10，則證明該兩種因素間存在共線性，將按依從性量表不同分別采用二元Logistic 回歸分析。用藥依從性預(yù)測合理用藥效能的診斷模型采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）檢驗(yàn)，并計(jì)算用藥依從性診斷合理用藥效能的特異性、敏感性及約登指數(shù)（Youden’s Index，YI），確定依從性診斷自我效能的最佳臨界值。由ROC 曲線產(chǎn)生的ARMS 量表評分臨界值對預(yù)測合理用藥效能的驗(yàn)證采用Kappa 一致性檢驗(yàn)，驗(yàn)證人群的入選/排除標(biāo)準(zhǔn)同診斷模型建立人群，并按以下公式計(jì)算在驗(yàn)證人群中的特異性和敏感性：靈敏度=真陽性/（真陽性+假陰性）；特異性=真陰性/（假陽性+真陰性）；準(zhǔn)確率=（真陽性+真陰性）/樣本量。

結(jié) 果

患者基本情況共納入505 例患者，其中女性患者275 名（54.5%）?；颊吣挲g73（68~81）歲，病程15（8~20）年，65 歲之前患病374 名（74.1%），平均住院10（9~12）天，降糖藥物數(shù)量2（1~3）種。

合理用藥效能的分組Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)結(jié)果顯示患者的SEAMS 得分呈非正態(tài)分布（P<0.001），即按Cureton 建議的統(tǒng)計(jì)原則，采取非正態(tài)分布71 分位數(shù)確定此次調(diào)查人群的合理效能分組臨界點(diǎn)［22］。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，患者SEAMS 量表得 分71 分 位 數(shù)值38 分，即SEAMS 得分≥38 分為合理用藥效能充足組（效能充足組）；SEAMS 得分<38 分為合理用藥效能不足組（效能不足組）。

不同合理用藥效能患者臨床特征效能充足組161 人（31.9%）、效能不足組344 人（68.1%）。兩組患者在年齡差異上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而在性別、病程、住院費(fèi)用、入院前降糖藥品使用類別和是否存在糖尿病周圍血管病變上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

患者用藥依從性量表評價結(jié)果顯示，老年糖尿病患者的用藥依從性不甚理想，MMAS-8 量表和ARMS 量表評價結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分別有30.9%（156 例）和64.4%（325 例）的患者用藥依從性差。不同合理用藥效能患者組間MMAS-8 量表和ARMS 量表評分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明有充足合理用藥效能的患者具有更好的用藥依從性（表2）。

Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)表明：MMAS-8 量表和ARMS 量表評分與SEAMS 評分均在0.01 的顯著性水平上（雙尾）呈顯著相關(guān)（MMAS-8：r=0.705，P<0.001；ARMS：r=-0.717，P<0.001），表明患者的用藥依從性越好、合理用藥效能值越高。

合理用藥效能影響因素分析影響因素共線性檢驗(yàn)顯示，MMAS-8 評分與ARMS 評分的方差膨脹因子VIF=56.784>10，表明該兩種評價方法的結(jié)果存在中高等共線，因此按用藥依從性量表種類分別進(jìn)行二元Logistic 回歸影響因素分析。結(jié)果顯示，MMAS-8 評分與ARMS 評分均是顯著影響其合理用藥效能的風(fēng)險因素（P<0.05），其他考察因素除性別項(xiàng)未有顯著差異（表3~4）。

ROC 檢 驗(yàn)ROC 檢 驗(yàn) 結(jié) 果（圖1）顯 示，MMAS-8 評分缺乏預(yù)判目標(biāo)患者存在合理用藥效能不足所具有的特異性和敏感性（AUC=0.155；P<0.001；95%CI：0.121~0.189），但ARMS 評分具有較高的特異性和敏感性（AUC=0.851；P<0.001；95%CI：0.818~0.885）。YI 計(jì)算結(jié)果表明，ARMS量表評分等于16 時達(dá)到Y(jié)I 最大值0.582，同時敏感性和特異性分別為80.5%和77.6%，可以作為最佳預(yù)測診斷臨界值。該值也與ARMS 量表分組臨界值一致（表5）。表明ARMS 量表比MMAS-8 量表更適合于糖尿病患者的用藥依從性評價。

ARMS 評分對合理用藥效能的預(yù)測診斷驗(yàn)證訪視2019 年1-3 月上述內(nèi)分泌病房入院患者50 名作為該風(fēng)險預(yù)測模型的驗(yàn)證樣本，檢驗(yàn)風(fēng)險預(yù)測效能。該驗(yàn)證樣本患者年齡為72（68~79）歲，其中實(shí)際效能充足組27 名，效能不足組23 名。風(fēng)險預(yù)測模型驗(yàn)證結(jié)果顯示判斷真陽性患者26 名，假陽性患者6 名；真陰性患者17 名，假陰性患者1 名。因此ARMS 評分對該驗(yàn)證人群合理用藥效能的預(yù)測實(shí)際靈敏度為96.3%、特異性為73.9%、準(zhǔn)確率為86.0%。Kappa 一致性顯著性檢驗(yàn)結(jié)果為κ=0.714（P<0.01），表明該風(fēng)險預(yù)測模型與實(shí)際情況存在較高的一致性。

討 論

本次調(diào)查研究顯示，采用MMAS-8 量表和ARMS 量表進(jìn)行用藥依從性評估后，分別有30.9%和64.4%患者的用藥依從性差，表明老年2 型糖尿病患者的用藥依從性不容樂觀，同時評估結(jié)果的差異可能由于兩種量表的編制策略不同造成。

表2 合理用藥效能分組比較結(jié)果Tab 2 Group comparison results of high and low self-efficacy for appropriate medication use ［n=505，n（%）or x±s］

MMAS-8 量表是Morisky 等開發(fā)出的用藥依從性評估量表已在全球廣泛使用并譯成多個版本［25-28］。MMAS-8 量表評估簡易、快速，回答多是二分類的，可以迅速判斷患者的態(tài)度和意見，將患者按依從性程度區(qū)分為低、中、高3 組，但不能區(qū)分患者對各題項(xiàng)態(tài)度的差別，回答也沒有進(jìn)一步闡明理由的機(jī)會，這樣就造成調(diào)查者對患者的用藥情況了解不夠深入，形成評估誤差。ARMS 量表作為專門為不同文化層次慢性病患者研發(fā)的依從性量表也已在多個慢病研究以及多個國家中得到應(yīng)用［13，15-16］。ARMS 量表采用了社會科學(xué)研究中常用的李克特分級量表，為了減少中立效應(yīng)和社會期許效應(yīng)，該量表設(shè)置為4 級量表并增加了反向題，這樣更方便研究者對患者態(tài)度的判斷和就調(diào)查問題的互動，有利于對患者的用藥情況、態(tài)度、管理方式等進(jìn)行深入了解，從而體現(xiàn)比MMAS-8 量表更多的患者反饋信息［13，16］。因此以上2 種用藥依從性量表在評估模式和實(shí)施中的不同是造成本次研究中依從性結(jié)果差異的主要原因。

表3 合理用藥效能的二元Logistic 回歸影響因素分析（ARMS）Tab 3 Binary Logistic analysis on the influencing factors of self-efficacy for appropriate medication use（ARMS）

表4 合理用藥效能的二元Logistic 回歸影響因素分析（MMAS-8）Tab 4 Binary Logistic analysis on the influencing factors of self-efficacy for appropriate medication use（MMAS-8）

合理用藥效能與糖尿病患者的疾病控制與自我管理等有密切聯(lián)系［29-30］，也與患者的用藥依從性顯著相關(guān)［19-21］。本研究中單因素分析結(jié)果提示，具備充足合理用藥效能的病程更長、用藥方案更復(fù)雜、依從性更好、存在周圍血管病變合并癥并且住院費(fèi)用更低。這表明2 型糖尿病作為起病隱蔽、平日癥狀不明顯的慢性疾病，多數(shù)患者在疾病初始期間并未重視治療；但隨著疾病的不斷進(jìn)展、治療方案不斷增強(qiáng)以及糖尿病并發(fā)癥的出現(xiàn)，患者才開始對疾病的管理加以重視，這一結(jié)果也與國外文獻(xiàn)報道的一致［31］。二元Logistic 回歸分析進(jìn)一步證實(shí)，在控制了其他干擾因素的情況下，患者的用藥依從性仍是與合理用藥效能顯著相關(guān)的風(fēng)險因素。

表5 ARMS 量表的最佳臨界值Tab 5 Cutoff values for ARMS （n=505）

為了更好地檢驗(yàn)兩種用藥依從性量表在用藥管理能力方面評估能力，本研究進(jìn)一步采用ROC 曲線檢驗(yàn)，考察對合理用藥效能的預(yù)測能力。結(jié)果顯示，ARMS 評分診斷目標(biāo)患者存在合理用藥效能不足具有更高的的特異性和敏感性（AUC=0.851，P<0.001，95%CI：0.818~0.885）；相反，MMAS-8 評分卻未達(dá)到診斷應(yīng)具有的特異性和敏感性（AUC=0.155，P<0.001，95%CI：0.121~0.189）。而且ARMS量表的診斷值與該量表開發(fā)時設(shè)定的用藥依從性分組值完全一致，這證明該量表可以表現(xiàn)出優(yōu)于MMAS-8 量表的對目標(biāo)患者的合理用藥管理能力的評估價值。不僅如此，在本研究后續(xù)驗(yàn)證人群的評估中，采用ARMS 量表診斷患者是否存在合理用藥效能不足可以達(dá)到實(shí)際靈敏度96.3%、特異性73.9%、準(zhǔn)確率86.0%，并可通過Kappa 一致性檢驗(yàn)驗(yàn)證診斷值和實(shí)際測定值的一致性。

本研究從患者合理用藥管理效能的角度，證明了MMAS-8 量表和ARMS 量表評分與SEAMS 評分呈顯著相關(guān)，且老年2 型糖尿病患者的用藥依從性越佳，其合理用藥效能值越高。用藥依從性作為患者合理用藥效能的影響因素，在二元Logistic 回歸中也進(jìn)一步得到證實(shí)。ROC 曲線檢驗(yàn)結(jié)果證明，ARMS 量表對診斷患者合理用藥效能狀態(tài)具有臨床意義的敏感性和特異性，展現(xiàn)出比MMAS-8 更有價值的用藥管理能力評估素質(zhì)，可以作為老年2 型糖尿病患者用藥依從性和合理用藥效能評估的理論參考。更為重要的是，ARMS 量表可以成為臨床藥師工作中進(jìn)行用藥教育與用藥管理能力評估時的新工具，會讓更多患者受益于不斷豐富和完善的臨床藥學(xué)服務(wù)。