沈姞 李傳保 朱愿超 武文斌 劉洋 袁瑩 李晶 施紅

100730 北京醫(yī)院老年醫(yī)學科 國家老年醫(yī)學中心 中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院(沈姞、武文斌、劉洋、袁瑩、李晶、施紅)，檢驗科(李傳保)，藥學部(朱愿超)

利伐沙班(rivaroxaban)是一種新型口服抗凝藥，可通過高度選擇性和競爭性抑制游離及結合的Ⅹa因子，中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，從而抑制凝血酶產(chǎn)生和血栓形成，已被國內(nèi)外指南推薦用于預防成人非瓣膜病心房顫動(non-valvular atrial fibrillation，NVAF)缺血性腦卒中及系統(tǒng)性栓塞，以及治療不伴有惡性腫瘤的急、慢性深靜脈血栓、肺動脈栓塞及預防復發(fā)的首選藥物[1-2]。利伐沙班藥代動力學穩(wěn)定，無須監(jiān)測藥物濃度。然而，有些情況下進行利伐沙班的實驗室監(jiān)測是必要的，如在緊急手術前，對接受利伐沙班的患者進行圍術期管理、發(fā)生血栓栓塞或出血事件、懷疑服藥過量、肝腎功能不全等[3]。有研究指出，盡管觀察到利伐沙班濃度與凝血酶原時間、國際標準化比值和活化部分凝血活酶時間呈中等程度相關，但常規(guī)凝血檢測不足以證實與手術相關的利伐沙班濃度，對于接受利伐沙班的圍術期患者建議測定抗Ⅹa因子活性[4]。有研究表明，利伐沙班的出血問題與劑量及腎功能(肌酐清除率)顯著相關[5]。高齡患者往往合并多種慢性病，腎功能不全的比例高，出血風險亦高，對于高齡NVAF患者，因擔心出血和跌倒等風險，抗凝比例低。而抗凝的高齡患者，臨床上往往減少利伐沙班的劑量，但能否達到預期的抗凝效果，尚無臨床研究證實。因此，我們在老年科開展了高齡患者口服利伐沙班的抗Ⅹa因子活性測定，以探討其在臨床中的監(jiān)測意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究。2019年1～12月于北京醫(yī)院老年醫(yī)學科門診就診和住院、正在服用利伐沙班治療的NVAF和靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)患者共61例，選取其中23例高齡患者作為研究對象。入選標準：年齡≥80歲，確診為NVAF或VTE，正在接受利伐沙班抗凝治療。排除標準：病例資料不全；有其他可逆轉因素造成的心房顫動(如圍術期發(fā)作、甲狀腺功能亢進等)。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(倫理批號：2020BJYYEC-143-01)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 根據(jù)病歷記錄獲取患者的一般資料、臨床診斷(NVAF/VTE)和合并疾病(高血壓、糖尿病、冠心病、慢性心功能不全、慢性腎功能不全、惡性腫瘤等)、既往腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)史、既往出血史、抗栓藥物使用情況等，確診NVAF/VTE時間，服用利伐沙班的時間和劑量，以及服用利伐沙班之后的腦卒中/TIA、出血、血栓栓塞等事件的發(fā)生情況。

1.2.2 診斷標準及相關定義 NVAF定義為心房顫動無中度或重度二尖瓣狹窄或機械性心臟瓣膜；VTE包括肺血栓栓塞癥和深靜脈血栓形成。

1.2.3 危險評分 采用2014年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會/美國心律協(xié)會(AHA/ACC/HRS)心房顫動治療指南中的CHA2DS2-VASc評分標準和抗凝出血危險評估(HAS-BLED)評分標準[6]，對NVAF患者進行血栓栓塞危險度評分和出血危險度評分。

1.2.4 處理原則 NVAF和VTE患者除利伐沙班抗凝治療外，對NVAF患者進行常規(guī)的控制心室率治療，對VTE患者采取常規(guī)的輔助治療如彈力襪等。

1.2.5 利伐沙班監(jiān)測 患者口服利伐沙班至少4 d后(其中VTE患者需在利伐沙班劑量改為每日1次后)，晨起抽取空腹血測定抗Ⅹa因子活性的谷濃度，服用利伐沙班后3 h再次抽血測定峰濃度。檢測方法：采用抗Ⅹa測定試劑盒(美國IL公司，批號：N0386762)，應用發(fā)色底物法檢測抗Ⅹa因子活性(anti-FⅩa)。

1.2.6 隨訪 采用電話和門診形式，每月隨訪患者的服藥情況以及出血事件、腦卒中、心血管事件、血栓栓塞事件等情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 一般臨床資料

共23例高齡患者臨床資料完整并進行了抗Ⅹa因子活性的谷、峰濃度監(jiān)測，見表1。其中男性12例，女性11例，年齡80～92(85.7±3.0)歲，體質(zhì)指數(shù)(25.79±3.29)kg/m2，包括NVAF患者19例和VTE患者4例。其中20例(87.0%)患者合并高血壓，8例(34.8%)糖尿病，10例(43.5%)冠心病，4例(17.4%)陳舊性心肌梗死，16例(70.0%)慢性心功能不全(NYHA心功能分級Ⅱ級6例、Ⅲ級10例)，11例(47.8%)慢性腎功能不全[依據(jù) CKD-EPI公式計算腎小球濾過率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2]，4例(17.4%)有惡性腫瘤病史，3例(13.0%)既往出血病史，6例(26.1%)既往腦卒中/TIA史，1例(4.3%)合并抗栓(因發(fā)生急性非ST段抬高型心肌梗死，合并抗栓3個月)。NVAF患者CHA2DS2-VASc評分3～9(5.5±1.5)分，HAS-BLED評分1～5(2.0±1.0)分。

2.2 抗Ⅹa因子活性的谷峰濃度

23例高齡患者的利伐沙班服用時程為2～75(16.7±15.8)個月，服用劑量15例為15 mg/d、7例為10 mg/d、1例為5 mg/d?？耿鷄因子活性的谷峰濃度測定結果顯示，4例患者的谷濃度大于200 ng/ml，8例峰濃度大于400 ng/ml(其中2例超過700 ng/ml)，2例患者的谷峰濃度差距較小，谷濃度分別為324和352 ng/ml、峰濃度分別為400和372 ng/ml(CrCl分別為47.0和71.2 ml/min)。

根據(jù)CrCl分組，服用不同劑量利伐沙班患者的抗Ⅹa因子活性谷峰濃度如表2所示。在CrCl≥30 ml/min組中，利伐沙班劑量15 mg/d的患者抗Ⅹa因子活性的谷、峰濃度均大于劑量10 mg/d的患者；而在CrCl 15～29 ml/min組中，利伐沙班劑量15 mg/d的患者抗Ⅹa因子活性的谷、峰濃度反而小于劑量10 mg/d的患者。在CrCl 30～49和≥50 ml/min組中，服用相同劑量利伐沙班的患者抗Ⅹa因子活性的谷、峰濃度均相當；而服用劑量15 mg/d的患者，在CrCl 15～29 ml/min的谷、峰濃度反而較CrCl≥30 ml/min更低；劑量10 mg/d的患者，在CrCl 15～29 ml/min的谷、峰濃度均較CrCl≥30 ml/min更高。

表1 患者一般臨床資料

表2 抗Ⅹa因子活性的谷峰濃度

將抗Ⅹa因子活性的谷、峰濃度與利伐沙班服用劑量進行相關性分析，結果顯示抗Ⅹa因子活性的峰濃度與利伐沙班劑量的Spearman相關系數(shù)為0.575(P=0.004)，二者呈中度相關，利伐沙班劑量越高，抗Ⅹa因子活性的峰濃度越高；而谷濃度與利伐沙班劑量的Spearman相關系數(shù)為0.222(P=0.308)，二者無顯著相關性。

2.3 服藥依從性和血栓、出血事件

23例高齡患者中有2例(8.7%)NVAF患者出院后自行停用利伐沙班，原因為同時服用多種藥物；其他21例患者服藥依從性較好。

19例NVAF患者抗凝過程中均未發(fā)生腦卒中事件，其中1例患者抗凝1.5個月時突發(fā)急性心功能不全死亡。1例肺栓塞患者(CrCl 47 ml/min)口服利伐沙班15 mg/d抗凝過程中再次出現(xiàn)下肢深靜脈血栓，繼續(xù)抗凝后復查血栓消失，查抗Ⅹa因子活性的谷濃度為324 ng/ml，建議其減量至10 mg/d再復查谷濃度(目前患者暫未復查)。1例深靜脈血栓患者抗凝4個月時發(fā)生急性ST段抬高型心肌梗死行經(jīng)皮冠狀動脈介入術。

23例患者抗凝過程中有4例發(fā)生出血事件(表3)，將利伐沙班減量后未再出血；其他19例無出血事件發(fā)生。

3 討論

雖然老年心房顫動患者有更高的出血風險，但與年輕人相比，老年患者的有效抗凝治療可帶來更大獲益[8]。2016歐洲心臟病學會指南[9]推薦，高齡(75歲以上)心房顫動患者起始抗凝治療首選新型口服抗凝藥。日本的J-ROCKET AF研究[10]納入中高危NVAF患者，根據(jù)日本指南建議利伐沙班劑量為15 mg/d(CrCl 30～49 ml/min的患者為10 mg/d)，結果提示與華法林相比，利伐沙班非顯著性地降低了卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞風險，兩組整體出血比例無顯著性差異。低劑量利伐沙班(10 mg/d)在亞洲國家的真實臨床實踐中被廣泛應用[11-13]?！缎姆款潉涌鼓委熤袊鴮＜夜沧R》[14]指出，對于腎功能減退、高齡等患者應用新型口服抗凝劑應注意出血危險，必要時減小用藥劑量。中國臺灣的一項回顧性研究納入了3 162例使用利伐沙班的心房顫動患者，在2 320例eGFR≥50 ml·min-1·1.73 m-2的患者中，分別有384和1 936例接受了ROCKET AF(20 mg/d)和J-ROCKET AF(15 mg/d)的推薦劑量，在842例eGFR<50 ml·min-1·1.73 m-2的患者中，分別有422和420例接受了ROCKET AF(15 mg/d)和J-ROCKET AF(10 mg/d)的推薦劑量。結果顯示，eGFR≥50 ml·min-1·1.73 m-2的患者的臨床事件風險在兩個利伐沙班劑量組間無顯著性差異；eGFR<50 ml·min-1·1.73 m-2的患者中，與J-ROCKET AF劑量相比，ROCKET AF劑量與較高的大出血風險相關(HR：2.70，P=0.0445)，缺血性事件無顯著性差異[15]。

表3 4例出血患者的服藥劑量調(diào)整和抗Ⅹa因子活性的谷峰濃度測定

定量檢測利伐沙班藥物濃度的“金標準”是液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)，特異性好，靈敏度高，但該方法需要復雜且昂貴的儀器和熟練的專業(yè)人員，限制了其廣泛使用[16]。Al-Aieshy等[17]的研究顯示，抗Ⅹa因子試驗與LC-MS/MS檢測利伐沙班血藥峰值濃度的相關性為0.91，谷值濃度的相關性為0.92，目前已有用于利伐沙班的抗Ⅹa因子試劑盒，可在普通實驗室完成檢測。日本一項研究顯示，不同CrCl水平的患者抗Ⅹa因子活性峰濃度不同，Cox多因素分析顯示峰值水平是與大出血及非臨床相關大出血事件獨立相關的因素[18]。國外共識指出，與劑量相關的預期谷峰濃度分別為44(12～137)ng/ml和249(184～343)ng/ml(預防NVAF患者腦卒中及系統(tǒng)性栓塞20 mg/d)；26(6～87)ng/ml和270(189～419)ng/ml(肺栓塞/深靜脈血栓的抗凝治療20 mg/d)[19]。

本研究納入80歲及以上高齡患者，包括了CrCl 15～29 ml/min的患者，對于這部分患者，目前國內(nèi)還缺乏抗Ⅹa因子活性和相關治療濃度的報道，國外也缺乏大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)，尚無推薦的治療濃度[20]。我們在臨床上減少利伐沙班劑量的同時進行藥物濃度監(jiān)測，希望能夠指導臨床用藥。我們將抗Ⅹa因子活性的谷峰濃度和利伐沙班服用劑量進行相關性分析，顯示峰濃度水平與服藥劑量中度相關(Spearman相關系數(shù)為0.575，P=0.004)，谷濃度水平與劑量無顯著相關性，考慮與本研究樣本量偏少有關，目前還不能得出抗Ⅹa因子活性與服藥劑量的相關性結果。本研究中對于谷峰濃度明顯高于國外報道的患者，特別是腎功能不全者，我們減少了利伐沙班服藥劑量，可能有助于減少出血等不良事件的發(fā)生，而對于腎功能正常的患者我們未調(diào)整服藥劑量，密切觀察無臨床不良事件發(fā)生，本研究中4例發(fā)生出血事件的患者均減少了服藥劑量。通過本研究發(fā)現(xiàn)，對于高齡患者，特別是腎功能不全者，谷峰濃度個體差異性較大，不除外與多重用藥的影響有關，建議此類患者完善抗Ⅹa因子活性的谷峰濃度檢測，根據(jù)抗Ⅹa因子活性測定結果和臨床不良事件進行利伐沙班劑量調(diào)整。

本研究局限性和不足：單中心研究，樣本量較少，未同時進行LC-MS/MS檢測利伐沙班的血藥濃度，后期我們會繼續(xù)擴大樣本量，探索抗Ⅹa因子活性在高齡患者口服利伐沙班中的適宜水平，同時判斷抗Ⅹa因子活性與LC-MS/MS檢測利伐沙班血藥濃度的相關性。

利益沖突：無