張 靜，恒冰琳，陳 艷，郭 虹，姚曙輝，袁思琪，魯申奧，張英劍

反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)和非糜爛性胃食管反流病(non-erosive gastroesophageal reflux disease，NERD)患者分別經(jīng)過為期8周和4周的標準劑量的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)使用，大多數(shù)患者的癥狀會明顯好轉(zhuǎn)，但是，仍然有相當比例的胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)患者會出現(xiàn)不應(yīng)答，燒心癥狀一直不緩解，有的會在維持劑量治療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至會新發(fā)其他癥狀，雖然患者可能因未服用、或者服用PPI的時間以及劑量不當導致食管清除酸不到位是PPI治療效果不佳的原因之一[1]，但非酸反流卻是最常見的因素，pH值與阻抗監(jiān)測相結(jié)合，可根據(jù)反流液的物理和化學性質(zhì)對反流過程進行全面評估，胃食管反流事件的監(jiān)測是基于特征性的阻抗變化(即腔內(nèi)阻抗的近端進行性變化)，來自食管pH傳感器的數(shù)據(jù)簡單地用于區(qū)分酸和非酸。目前，阻抗-pH監(jiān)測被認為是評估反流的金標準[2]，部分對PPI治療無應(yīng)答的患者，研究證明是因為非酸反致反流癥狀的續(xù)性發(fā)作，但非酸反流是如何引起燒心，至今尚不確定，需要進一步研究。

本研究應(yīng)用MII-pH監(jiān)測分析燒心與非酸反流的關(guān)系，與以往將胃食管反流分為pH<4的酸反流和pH>4的非酸反流不同，將食管最低pH不低于7的反流定為非酸反流、新納入弱酸反流進行研究，在研究非酸與燒心的關(guān)系之后，對反流事件的特點進行了更深一步的分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集就診于河南科技大學第一附屬醫(yī)院新區(qū)醫(yī)院消化內(nèi)科，年齡18～80歲，性別不限，以燒心為主訴的病例，燒心持續(xù)或反復(fù)發(fā)作大于3個月，1 d內(nèi)發(fā)作1次或以上算作1 d，入選前2周發(fā)作頻率每周超過3 d，給予胃鏡和食管多通道腔內(nèi)阻抗-pH(multichannel intraluminal impedance and pH，MII-pH)監(jiān)測。排除標準：以往行食管或胃手術(shù)的患者；存在賁門失弛緩或其他上消化道動力障礙性疾??；合并消化性潰瘍及胃癌等其他惡性腫瘤者；有嚴重心肺疾病、肝和腎等危重癥患者；實驗前2周使用過抑酸藥物者及有其他能夠引起燒心的疾?。蝗焉锲诨虿溉槠诨颊?。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集所有患者登記一般情況：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙及飲酒史、胃鏡結(jié)果、PPI使用劑量及時間。

1.2.2 檢查前準備為了防止在檢查過程中發(fā)生誤吸，患者需要在檢查前的6～8 h內(nèi)避免服用任何食物或水，檢查前需要停用影響下食管括約肌壓力的藥物、促動力藥物、非甾體抗炎藥，禁止吸煙、酗酒，停止使用PPI藥物及其他抑酸藥物2周及促動力藥1周以上；詳細詢問病史；檢查并與患者交流，使其明白檢查的流程及檢查的必要性；簽署MII-pH監(jiān)測檢查知情同意書。

1.2.3 24 h pH-阻抗聯(lián)合監(jiān)測采用OMOM阻抗-pH監(jiān)測記錄儀器及系統(tǒng)，將導管緩沖液校準后，經(jīng)過清水沖洗后擦干，然后在電極導管前端20 cm處涂上液體石蠟，將導管插入患者鼻腔；當導管插入15 cm左右進入咽部后，囑患者正常呼吸并做吞咽動作，直至到達食管括約肌上5 cm的位置，確定位置后將導管固定好，調(diào)整背帶位置按“開始記錄”按鍵。指導患者填寫記錄表，當患者燒心發(fā)作時，指示患者按下pH數(shù)據(jù)記錄儀上的事件標記，并指示在專門設(shè)計的日記中記錄癥狀事件的性質(zhì)及發(fā)病時間。此外，指導患者在監(jiān)測24 h的標準時間內(nèi)限制三餐及飲品的攝入量，并告知其在日記中標記這些時間。在測量過程中鼓勵患者保持正常的日?；顒?，并被指示在仰臥位時標記。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

根據(jù)納入標準及相關(guān)診斷標準納入胃食管反流病患者115例，根據(jù)胃鏡結(jié)果分為RE組52例，男29例，女23例，年齡(52.35±9.39)歲，體質(zhì)量指數(shù)(23.26±2.42)，病程(7.30±2.84)個月。NERD組63例，男36例，女27例，年齡(51.70±10.95)歲,體質(zhì)量指數(shù)(23.29±2.30)，病程(7.23±2.43)個月。兩組間性別、年齡、BMI、病程均無明顯差異(P>0.05)。

2.2 NERD組與RE組反流次數(shù)比較

RE組非酸反流次數(shù)、弱酸反流次數(shù)、總反流次數(shù)、非酸反流所占百分比均低于NERD組，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=98.011，P<0.05)，見表1。

RE組酸反流次數(shù)多于NERD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；RE組弱酸反流次數(shù)、非酸反流次數(shù)、總反流次數(shù)與NERD組弱酸反流次數(shù)、非酸反流次數(shù)、總反流次數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組酸反流、弱酸反流、非酸反流次數(shù)比較

2.3 NERD組與RE組癥狀指數(shù)陽性相關(guān)結(jié)果

2.3.1 非酸反流癥狀指數(shù)陽性中液體反流、混合反流比較兩組非酸反流癥狀指數(shù)陽性共14例，共計反流295次，其中有52次與癥狀有關(guān)，243次反流與癥狀無關(guān)；在與癥狀相關(guān)的52次非酸反流事件中，液體反流15次(28.85%)，混合反流37次(71.15%)，在與癥狀不相關(guān)的243次非酸反流事件中，液體反流115次(47.33%)，混合性反流128次(52.67%)?；旌戏戳鞫嘤谂c癥狀無關(guān)的非酸反流，兩者之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?；旌闲苑戳髟诎Y狀相關(guān)非酸反流中的比例要高于在癥狀無關(guān)非酸反流中的比例，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.934，P<0.05) 。

2.3.2 非酸反流癥狀指數(shù)陽性中近端反流、遠端反流比較在與癥狀相關(guān)的52次非酸反流事件中，近端反流46次(88.46%)，遠端反流6次(11.54%)，無癥狀的243次非酸反流事件當中，近端反流181次(74.49%)，遠端反流62次(25.51%)。近端反流所占比值多于在與癥狀無關(guān)的非酸反流事件中的比值，兩者之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。近端反流在癥狀相關(guān)非酸反流中的比例要高于在癥狀無關(guān)非酸反流中的比例，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05) 。

3 討論

關(guān)于反流的定義，酸反流被定義為將食管pH值降至4以下的反流或當食管pH值已低于4時發(fā)生的反流。弱酸反流的定義是至少1個單位的pH值減少，其中pH值不低于4，而pH值為7是弱酸和非酸反流之間的分界線。非酸反流被定義為食管最低pH值不低于7的反流發(fā)作[3]。

酸性反流患者受益于PPI，但仍有10%～40%的患者對這種治療有抵抗力。據(jù)報道，有研究者發(fā)現(xiàn)[4]，一些有典型胃食管反流臨床癥狀和內(nèi)鏡表現(xiàn)的患者，pH監(jiān)測結(jié)果卻為陰性，由此學者們開始重視弱酸和非酸反流對黏膜的損傷，以及其在疾病發(fā)生中的致病機制。有研究試圖找出GERD中PPI失敗的原因,發(fā)現(xiàn)與PPI失敗相關(guān)的可能因素包括患者的依從性、PPI的使用時機和劑量，以及食管酸控制不當[5]。然而，導致PPI失敗的最常見因素是非酸反流。本研究監(jiān)測結(jié)果顯示，酸反流在反流事件當中所占的比例較高，驗證了酸反流與GERD癥狀關(guān)系密切，但是也有一定數(shù)量的非酸反流存在，且非酸反流癥狀指數(shù)陽性也有一定的比例，雖然該比例與先前文獻比有一定的差值[6]，但仍然體現(xiàn)了非酸反流在GERD中有一定的發(fā)生率。

酸反流導致的燒心關(guān)鍵機理是酸性反流導致食管黏膜發(fā)生組織學變化，從而導致鱗狀細胞間隙擴張(dilated intercellular spaces，DIS)，這些DIS可以導致細胞旁通透性增加，被認為導致食管傷害性感受器的激活，反流物通過DIS到達深處的黏膜層以及之間的神經(jīng)末梢，而產(chǎn)生燒心。

非酸反流與持續(xù)性反流癥狀緊密關(guān)聯(lián)，有研究表明，非酸反流可以引起咳嗽、燒心等，胃液中的膽汁酸和胃蛋白酶可能是非酸反流引起反流癥狀的原因[7]。其機制可能是膽汁酸和胃蛋白酶直接損傷食管黏膜，引起細胞內(nèi)間隙擴張，使痛覺化學感受器暴露于外界環(huán)境，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性感受器[8]。非酸反流物成分決定非酸反流pH值，當食管pH值較大幅度降低、酸清除時間推遲以及食管近端反流程度較高時，燒心癥狀更容易發(fā)生。肖英蓮等[6]研究表明，對非酸性反流的監(jiān)測減少了先前被診斷為功能性胃灼熱的患者人數(shù)，約17%在常規(guī)pH監(jiān)測中被診斷為功能性燒心的患者可被診斷為NERD。

NERD患者燒心癥狀發(fā)生的機制中起著關(guān)鍵作用的是食管的內(nèi)臟高敏感性，特別是在那些有弱酸、非酸性反流的患者中。其中痛覺感受器和神經(jīng)肽在其感覺和疼痛中的作用舉足輕重，但尚未有人對其深層機理進行研究[9]。食管敏感性增強的病理生理因素主要是完整的黏膜結(jié)構(gòu)和介導疼痛的神經(jīng)通路，食管黏膜的完整性受損是由于黏膜受到各種反流物的影響而導致DIS，通過共聚焦或放大內(nèi)窺鏡觀察到的乳頭內(nèi)毛細血管環(huán)的增加以及動態(tài)反流測試期間黏膜阻抗的降低[10]。潛在的假設(shè)是，黏膜通透性增加會促使上皮下感覺神經(jīng)暴露于反流。感覺神經(jīng)本身較淺，因此更容易受到化學刺激，特別是在食管近端[11]。據(jù)報道，不僅酸性胃食管反流與反流癥狀的發(fā)生有關(guān)[12]，近端的胃食管反流可能是癥狀性胃食管反流的重要因素[13]。弱酸性反流的近端反流和混合液氣反流的存在已被證明增加了反流的感知能力，這增加了癥狀的發(fā)生[14]。另有研究證明混合反流體積較大，更容易被患者明顯地感知[15]。本研究中，在與癥狀相關(guān)的非酸反流事件中，近端反流多于與癥狀無關(guān)的非酸反流事件，兩者之間的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進一步說明非酸反流事件中，癥狀的發(fā)生可能更與食管近端反流有關(guān)，影響非酸反流被感知的主要因素可能是混合性反流和食管近端反流。

綜上所述，非酸反流可能是造成燒心癥狀的重要因素之一，混合性反流、食管近端反流可能更容易引起GERD癥狀的出現(xiàn)，但非酸反流怎樣引起燒心，至今尚不確定，需要進一步探討。