郭凱航，東瀟博，郭蓉娟

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)是血管內(nèi)膜經(jīng)過(guò)脂質(zhì)浸潤(rùn)、血小板活化、血栓形成、內(nèi)膜損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)激活等一系列病理變化，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚變硬、血管腔狹窄，最后危及病變血管供血臟器甚至生命的疾病[1]。其中，頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid artery atherosclerosis，CAS)與心臟的冠狀動(dòng)脈、腦部血管、腎動(dòng)脈的粥樣硬化有著共同的危險(xiǎn)因素和病理基礎(chǔ)，是心腦血管疾病的主要原因之一，在臨床預(yù)防和診治中有著重要的地位。當(dāng)前對(duì)于頸動(dòng)脈粥樣硬化的常規(guī)西醫(yī)內(nèi)科治療主要是降血脂、抗血小板等，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療頸動(dòng)脈粥樣硬化取得療效的文獻(xiàn)報(bào)道日益增多，但治法方藥種類繁多，難以形成代表性的治療方案。研究者通過(guò)專家咨詢?cè)u(píng)價(jià)表、多元統(tǒng)計(jì)等方法得出痰瘀互結(jié)、肝腎虧虛為頸動(dòng)脈粥樣硬化的主要病機(jī)[2-3]。其中醫(yī)病機(jī)演變過(guò)程可能為肝脾腎虛，水液代謝失常，聚濕成痰，阻滯經(jīng)絡(luò)，日久則為瘀，痰濁瘀血互結(jié)，膠結(jié)成塊，進(jìn)而發(fā)病[4]。故從“痰瘀”立論，以化痰活血為主，可能是中醫(yī)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的主要治療方案。因此，本研究通過(guò)檢索化痰活血法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，運(yùn)用 Meta 分析的方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其廣泛應(yīng)用于臨床提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 臨床經(jīng)頸動(dòng)脈超聲診斷為頸動(dòng)脈粥樣硬化的病人，不受種族、性別、年齡的限制，試驗(yàn)組與對(duì)照組基線資料具有可比性。

1.1.2 干預(yù)措施 對(duì)照組采用西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療，包括降脂、抗血小板聚集、其他基礎(chǔ)病的治療等；試驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用活血化痰類方劑，對(duì)劑型、用量、用法無(wú)限制。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) 包括臨床有效率、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、Crouse斑塊積分、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)任意一項(xiàng)或幾項(xiàng)。

1.1.4 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用了盲法，具有完整的病例資料，不限國(guó)家與地區(qū)，語(yǔ)言限定為中文和英文。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中納入的病人合并有嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病和并發(fā)癥；②試驗(yàn)組除給予活血化痰類方劑外，還給予對(duì)照組未使用的治療方法或藥物；③非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，如自身對(duì)照、回顧性研究、綜述，或研究數(shù)據(jù)有誤、不全者；④動(dòng)物試驗(yàn)及細(xì)胞組織等基礎(chǔ)研究；⑤試驗(yàn)組樣本量小于30例。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 主要通過(guò)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed、Cochrane Library。對(duì)國(guó)內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行篩選。中文檢索主題詞為“化痰活血”“痰瘀互阻”“動(dòng)脈粥樣硬化”；英文檢索主題詞為“carotid atherosclerosis”“traditional Chinese medicine”。限定發(fā)表時(shí)間為1980年1月—2019年7月，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)情況進(jìn)行主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞、自由詞綜合檢索，確保檢索的系統(tǒng)性和完整性。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

1.3.1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 每篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)均由兩名研究人員根據(jù)改良后的Jadad量表進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，不一致時(shí)則通過(guò)協(xié)商討論達(dá)成一致。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏方案、盲法的實(shí)施、退出與失訪。評(píng)分1～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～4分為中質(zhì)量文獻(xiàn)，5～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)過(guò)程中，若缺少數(shù)據(jù)與作者聯(lián)系取得，無(wú)法取得時(shí)則酌情篩除文獻(xiàn)。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

表1 改良后Jadad量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.3.2 資料提取 由兩名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀題目和摘要，結(jié)合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行初步篩選，并交叉核對(duì)，如遇分歧則由兩人商議解決。提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、病人基本信息、基線情況、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量資料應(yīng)用比值比(OR)為有效率分析統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)型變量資料應(yīng)用加權(quán)均方差(WMD)，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(CI)來(lái)表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.05、I2≤50%為異質(zhì)性較小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型；若P<0.05、I2>50%為異質(zhì)性較大，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。如文獻(xiàn)數(shù)量≥10則以倒漏斗圖行發(fā)表性偏倚分析。主要統(tǒng)計(jì)過(guò)程包括Meta分析、異質(zhì)性檢驗(yàn)、漏斗圖分析等。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到1 049篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)1 006篇，英文文獻(xiàn) 43 篇，經(jīng)逐步閱讀題目、摘要及全文后，去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或涉及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)9篇[5-13]，其中中文文獻(xiàn)9篇，英文文獻(xiàn)0篇，總病例數(shù)為775例，其中試驗(yàn)組387例，對(duì)照組388例。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息(見(jiàn)表2)

表2 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)改良后的Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。所納入的9項(xiàng)研究均描述采用隨機(jī)分組，其中8項(xiàng)研究按照隨機(jī)數(shù)字表分組，1項(xiàng)研究采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分組。所有研究均未提及隨機(jī)分配隱藏以及對(duì)受試者、實(shí)驗(yàn)人員及資料分析人員實(shí)行盲法。3項(xiàng)研究描述了撤出與退出的情況和理由。所有資料數(shù)據(jù)完整，均無(wú)明顯選擇性描述情況，故選擇性描述報(bào)告可能性較低。納入文獻(xiàn)整體質(zhì)量偏低，結(jié)合偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖所示，以不清楚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為主，低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)較少，故不能排除本研究存在偏倚的可能性。詳見(jiàn)表3、圖2、圖3。

表3 納入研究的改良Jadad量表評(píng)分

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 納入研究結(jié)局指標(biāo)報(bào)道情況 納入的文獻(xiàn)所使用的評(píng)價(jià)指標(biāo)中，6項(xiàng)研究報(bào)道了臨床有效率，其中4項(xiàng)研究以中醫(yī)證候積分改善程度評(píng)價(jià)臨床療效，2項(xiàng)研究以斑塊面積改善程度評(píng)價(jià)臨床療效；8項(xiàng)研究報(bào)道了頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)指標(biāo)；2項(xiàng)研究報(bào)道了Crouse斑塊積分指標(biāo)；8項(xiàng)研究報(bào)道TC、TG；7項(xiàng)研究報(bào)道了LDL-C、HDL-C。詳見(jiàn)表4。

表4 納入研究結(jié)局指標(biāo)報(bào)道情況

2.5 Meta分析

2.5.1 有效率 以中醫(yī)證候積分變化作為臨床有效率指標(biāo)的4項(xiàng)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，森林圖中代表合并后效應(yīng)量的菱形位于無(wú)效線右側(cè)，即試驗(yàn)組臨床有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.56，95%CI(2.53，8.21)，P<0.000 01]。結(jié)果表明：加用活血化痰法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組臨床有效率比較的森林圖

2.5.2 頸動(dòng)脈IMT 報(bào)道IMT的8項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=89%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，森林圖中菱形位于無(wú)效線左側(cè)，即試驗(yàn)組IMT值小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.10，95%CI(-0.17，-0.03)，P=0.003]。 結(jié)果表明：加用活血化痰法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)IMT的降低效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)圖5。

圖5 兩組頸動(dòng)脈IMT比較的森林圖

2.5.3 Crouse斑塊積分 報(bào)道Crouse斑塊積分的2項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較小(P=0.30，I2=7%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，森林圖中菱形位于無(wú)效線左側(cè)，即試驗(yàn)組Crouse斑塊積分小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.60，95%CI(-0.89，-0.31)，P<0.000 1]。結(jié)果表明：加用活血化痰法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)Crouse斑塊積分的降低程度優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組Crouse斑塊積分比較的森林圖

2.5.4 TC 報(bào)道TC的8項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，森林圖中菱形位于無(wú)效線左側(cè)，即試驗(yàn)組TC值小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.36，95%CI(-0.69，-0.03)，P=0.03]。 結(jié)果表明：加用活血化痰法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)TC的降低效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組TC比較的森林圖

2.5.5 TG 報(bào)道TG的8項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=92%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，森林圖中菱形位于無(wú)效線左側(cè)，即試驗(yàn)組TG值小于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.35，95%CI(-0.64，-0.05)，P=0.02]。 結(jié)果表明：加用活血化痰法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)TG的降低效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組TG比較的森林圖

2.5.6 LDL-C 報(bào)道LDL-C的7項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=91%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，森林圖中菱形位于無(wú)效線左側(cè)，即試驗(yàn)組LDL-C值小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.53，95%CI(-0.75，-0.30)，P<0.000 01]。結(jié)果表明：加用活血化痰法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)LDL-C的降低效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)圖9。

圖9 兩組LDL-C比較的森林圖

2.5.7 HDL-C 報(bào)道HDL-C的7項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=84%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，森林圖中菱形位于無(wú)效線右側(cè)，即試驗(yàn)組HDL-C值大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.20，95%CI(0.12，0.28)，P<0.000 01]。結(jié)果表明：加用活血化痰法治療頸動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)HDL-C的提高效果優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)圖10。

圖10 兩組HDL-C比較的森林圖

2.6 安全性與不良反應(yīng) 在納入的9篇文獻(xiàn)中，6項(xiàng)研究[5，8-12]報(bào)道了肝腎功能等安全性指標(biāo)，均未見(jiàn)明顯異常。7項(xiàng)[5，7-12]研究報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中4項(xiàng)研究未出現(xiàn)反應(yīng)，3項(xiàng)[8-9，12]研究報(bào)道出現(xiàn)納差、乏力、腹脹腹瀉、頭暈、肌肉酸痛、皮疹等不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組共計(jì)出現(xiàn)9例，不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且癥狀均較輕，監(jiān)測(cè)安全性指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常。

3 討 論

頸動(dòng)脈粥樣硬化屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“中風(fēng)”“健忘”“癡呆”等范疇，其病因復(fù)雜，主要病機(jī)可能為肝脾腎虛、痰瘀交阻。作為心腦血管病共同的病理基礎(chǔ)，有研究顯示，50～69歲頸動(dòng)脈粥樣硬化患病率約為30%，大于70歲頸動(dòng)脈粥樣硬化患病率達(dá)60%以上[14]。結(jié)合心腦血管病大多對(duì)個(gè)人、家庭、社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，臨床上對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防與治療尤為重要。目前西醫(yī)內(nèi)科治療方案較為明確，以降脂、抗血小板治療為主，其在降脂方面療效確切，而在穩(wěn)定斑塊和改善頸動(dòng)脈IMT方面療效尚不滿意，故尋求更好的治療方案勢(shì)在必行。近年來(lái)，關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)內(nèi)科治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的文獻(xiàn)報(bào)道日益增多。經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，相關(guān)臨床研究報(bào)道雖多，但臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的水平參差不齊，難以形成具有代表性和說(shuō)服力的觀點(diǎn)。為了能夠以更大的樣本量、更高的檢驗(yàn)效能、更加系統(tǒng)的方法，探究中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的療效，通過(guò)薈萃分析評(píng)價(jià)符合條件的臨床研究并進(jìn)一步形成具有代表性和說(shuō)服力的觀點(diǎn)顯得十分必要。

本次Meta分析結(jié)果表明，化痰活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化，在提高臨床有效率、改善血脂指標(biāo)、降低頸動(dòng)脈IMT和斑塊積分方面優(yōu)于單純西藥治療。分析結(jié)果提示本治療方案具有臨床可行性。

與既往已發(fā)表研究相比，本研究集中納入了化痰活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)從“痰瘀”角度出發(fā)，治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床療效進(jìn)行了驗(yàn)證。但本研究仍存在以下的局限性：①所有研究均未提及盲法及分配隱藏，可能造成測(cè)量性偏倚和選擇性偏倚；②在安全性、不良反應(yīng)等方面未能形成有效的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，無(wú)法進(jìn)行有效的安全性分析；③部分文獻(xiàn)未描述退出或失訪情況。以上問(wèn)題均對(duì)結(jié)論的可重復(fù)性和真實(shí)性有一定影響。

綜上所述，盡管本研究具有局限性，但結(jié)論揭示了本治療方案的具有一定的臨床價(jià)值。同時(shí)也為今后進(jìn)行相關(guān)研究的同仁提供了合理的建議，如應(yīng)嚴(yán)格參考Jadad量表，對(duì)隨機(jī)序列、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出和失訪、不良反應(yīng)等有更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，以進(jìn)一步驗(yàn)證化痰活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療頸動(dòng)脈粥樣硬化的療效和安全性，為臨床指導(dǎo)用藥提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。