聶曦明，溫淼，楊中華，繆中榮，劉麗萍

自2015年至今，多項多中心隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）為急性缺血性卒中血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）的應用提供了證據(jù)支持[1-4]。目前對于4.5 h內(nèi)急性前循環(huán)大血管閉塞患者，靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）橋接EVT是指南推薦的標準治療模式[5]，但EVT前是否必須行IVT仍存在爭議。首項針對此問題的RCT研究——中國三級醫(yī)院大血管閉塞性急性缺血性卒中患者直接機械取栓治療（Direct Intra-arterial Thrombectomy in Order to Revascularize AIS Patients With Large Vessel Occlusion Efficiently in Chinese Tertiary Hospitals，DIRECT-MT）研究證實，急性前循環(huán)大血管閉塞的患者4.5 h內(nèi)EVT治療的90 d功能預后不劣于IVT+EVT橋接治療[6]。然而另有一些高質(zhì)量隊列研究結果顯示EVT前應用IVT更有利于改善患者預后[7-10]。已有研究顯示對于急性后循環(huán)大血管閉塞患者，EVT同樣優(yōu)于標準內(nèi)科治療[11]，但EVT前應用IVT的有效性和安全性仍不明確。本研究旨在探討對急性后循環(huán)大血管閉塞患者，EVT與IVT+EVT橋接治療的有效性和安全性差異及可能原因。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性多中心隊列研究，2018年7月-2019年5月連續(xù)納入全國18家分中心符合條件的患者。入組標準：①年齡≥18歲；②明確診斷為急性后循環(huán)大血管閉塞的缺血性卒中；③發(fā)病4.5 h內(nèi)；④接受IVT+EVT或EVT治療。急性后循環(huán)大血管閉塞定義為基于影像診斷的急性基底動脈閉塞，或因椎動脈閉塞所致基底動脈無血流。

1.2 研究方法 由研究人員收集患者的一般資料、既往病史、基線臨床信息、影像信息、隨訪信息等，并進行電子信息登記錄入。本研究收集的影像信息包括患者入院期間所有訪視點的CT、MRI及DSA影像資料，影像判讀采用盲法判讀的方法，由2名5年以上神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師獨立完成圖像分析，如分析結果有異議，將會商確定。所有研究資料保存在中心數(shù)據(jù)庫，并由質(zhì)控人員進行全程管理及質(zhì)量控制。本研究方案由首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會及各分中心倫理委員會通過，并對所有納入研究的患者及家屬進行告知并簽署知情同意書。

1.2.1 研究分組與治療 所有納入患者均在各分中心接受基于指南要求的標準EVT、IVT+EVT治療及圍術期管理。EVT前基于指南要求并在4.5 h內(nèi)接受標準IVT治療的患者納入橋接治療組（IVT+EVT），未接受IVT的EVT患者納入直接取栓（direct endovascular treatment，D-EVT）組。研究者根據(jù)患者病情采用合適的治療。

1.2.2 關鍵變量與結局的定義 本研究前瞻性地收集基線特征、EVT或IVT治療、圍術期治療及主要和次要結果等關鍵變量信息。入院時采用NIHSS評分評估卒中的嚴重程度。采用基于術前DSA的美國介入治療神經(jīng)放射學會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/介入放射學會（Society of Interventional Radiology，SIR）分級法進行側(cè)支循環(huán)評估[12]。血管再通良好定義為mTICI≥2b。采用DSA結果評估術后血管殘余狹窄率。

主要結局為發(fā)病90 d良好神經(jīng)功能預后，定義為mRS評分0～2分。次要結局包括發(fā)病90 d內(nèi)全因死亡、術后血管良好再通、癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。根據(jù)歐洲協(xié)作性急性卒中溶栓試驗（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）2標準[13]，sICH定義為EVT后7 d內(nèi)NIHSS評分升高≥4分的顱內(nèi)出血。

1.3 統(tǒng)計學方法 分類變量用頻數(shù)（%）表示，連續(xù)變量用中位數(shù)（四分位數(shù)）或表示。分類變量的單變量分析采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。連續(xù)變量的分析采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。采用多變量Logistic回歸分析兩組之間的OR和95%CI?；赑＜0.05的單變量分析結果結合理論和臨床經(jīng)驗，最后對潛在混雜因素（年齡、性別、基線NIHSS評分、到院時間、卒中前mRS、既往卒中病史）在多元Logistic回歸分析中進行校正。采用軟件SAS 9.4（SAS Institute Inc，Cary，NC）進行統(tǒng)計分析。本研究的統(tǒng)計學顯著性檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

研究共納入132例符合條件的急性后循環(huán)大血管閉塞患者，排除9例失訪患者后，共有123例患者進行最終分析?？傮w患者平均年齡62.79±11.07歲，男性85例（69.11%）。中位NIHSS評分為23分。其中D-EVT組98例（79.67%），IVT+EVT組25例（20.32%）。D-EVT組未接受靜脈溶栓主要原因包括溶栓禁忌證（17例，17.35%），院內(nèi)延遲超過4.5 h（35例，35.71%），患者或家屬拒絕（18例，18.37%），由醫(yī)師判讀靜脈溶栓無效或有害而未行治療（20例，20.41%）和不明原因（17例，17.35%）?；颊呖梢蛞环N或多種原因未行靜脈溶栓。

2.1 基線特征 與IVT+EVT組相比，D-EVT組平均年齡更大（63.9±11.3歲vs58.6±9.3歲，P=0.02）。既往病史、卒中分型、發(fā)病時間等基線變量在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 治療流程與再通效果 IVT+EVT組中靜脈溶栓中位時間為160 min。所有患者入院到穿刺時間為160 min，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（158 minvs215 min，P=0.31），穿刺到再通時間差異亦無同繼續(xù)意義（117 minvs122 min，P=0.84）。D-EVT組取栓≥3次比例更高（26.52%vs8.00%，P=0.04）。在兩組中沒有發(fā)現(xiàn)其他關鍵變量差異有統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 主要結局和次要結局 主要結局分析顯示，經(jīng)校正混雜因素后，IVT+EVT組90 d良好神經(jīng)功能預后比例顯著高于D-EVT組（aOR0.2，95%CI0.06～0.71，P=0.01）。次要結果：與IVT+EVT組比較，D-EVT組的90 d死亡（aOR4.62，95%CI0.91～23.42，P=0.06）、sICH（aOR3.43，95%CI0.34～34.29，P=0.29）比例更高但差異無統(tǒng)計學意義。兩組間EVT后良好再通率差異也無統(tǒng)計學意義（表3）。

3 討論

既往比較D-EVT和IVT+EVT療效的研究和薈萃分析得出不同甚至相互矛盾的結果[6-10]。不同研究設計可能是導致結果差異的主要原因。本研究表明，對于急性后循環(huán)大血管閉塞患者，與D-EVT治療相比，在4.5 h內(nèi)啟動IVT聯(lián)合EVT治療90 d的神經(jīng)功能預后更佳。對于急性后循環(huán)大血管閉塞患者，標準的IVT橋接EVT可能仍是首選治療方式，該結果需高質(zhì)量RCT結果進一步證實。

表1 兩組患者基線資料比較

既往研究顯示急性前循環(huán)大血管閉塞患者EVT之前進行IVT可帶來包括早期血栓碎裂、微血管再灌注、再通改善等可能優(yōu)勢[14-16]。本研究結果顯示對于后循環(huán)卒中，EVT前應用IVT與90 d良好預后相關，并與更低的90 d死亡有接近統(tǒng)計學顯著差異的相關趨勢，但與術后再通比例無關。術后殘余狹窄比率在兩組間也無顯著差異。另有研究認為IVT與缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化風險增加、EVT啟動延遲、血栓不良移位等相關[17-19]。本研究中顯示sICH在IVT+EVT組似乎更少，同時EVT啟動時間等耗時過程也沒有顯著延長，這提示隨著IVT和EVT在卒中中心的廣泛推廣和應用，可使相關時間延誤大幅縮短。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)在橋接治療組中取栓次數(shù)≥3次人數(shù)顯著少于直接取栓組，提示EVT前應用IVT有可能降低取栓的操作難度。

目前同類RCT和高質(zhì)量研究多僅探討急性前循環(huán)大血管閉塞患者EVT與IVT療效差異，而針對后循環(huán)大血管閉塞患者的研究數(shù)量較少且質(zhì)量參差不齊[6，9]。一項納入急性基底動脈閉塞的登記研究結果顯示，在基底動脈閉塞患者中，與標準的內(nèi)科治療相比（包括IVT），聯(lián)合血管內(nèi)治療患者預后更好（aOR3.08，95%CI2.09～4.55，P＜0.01）[11]。目前沒有充足的證據(jù)支持D-EVT治療后循環(huán)急性缺血性卒中的優(yōu)越性。Phan等[20]研究納入前后循環(huán)缺血性卒中患者，結果顯示IVT+EVT和D-EVT兩種治療策略在90 d的良好神經(jīng)功能預后和死亡率方面沒有差異。本研究僅納入后循環(huán)缺血性卒中患者，最終結果顯示出橋接治療的優(yōu)勢。這可能由于后循環(huán)卒中IVT后出血轉(zhuǎn)化比率相對較低，同時后循環(huán)系統(tǒng)存在多個微血管分支吻合，靜脈溶栓的微血管再灌注改善獲益更明顯[21]。

本研究存在一定局限性。首先，由于樣本量過小及真實世界觀察性研究的原因，研究入組由研究者決定，可能存在選擇偏倚（例如IVT禁忌證）。盡管如此，在兩組基線資料中并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的基線不平衡，此外在結果分析中通過多變量回歸及矯正混雜因素來解決這個問題。另外D-EVT組中大量患者是基于IVT禁忌證或其他原因，這些因素均可能影響結局，因此本研究結果需謹慎解讀。正在進行的分層納入前后循環(huán)大血管閉塞的RCT（NCT03494920）研究結果將進一步驗證本研究結果。

表2 兩組流程與治療相關指標比較

表3 主要結局和次要結局的多因素分析

【點睛】本研究比較了急性后循環(huán)大血管閉塞患者直接取栓與橋接治療的療效差異。研究結果提示對于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性后循環(huán)大血管閉塞患者，標準的靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療可能仍是首選治療方式。